Гистамин (51-45-6) Физико-химические свойства

Химический профиль

Гистамин

Эндогенный амино имидазольного происхождения, часто используемый как реагент или эталонное вещество в фармацевтических исследованиях, аналитическом контроле качества и изучении формуляций.

Номер CAS	51-45-6
Класс	Имидазолы / Биогенные амины
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые сорта	BP, EP, FCC, Reagent Grade, USP

Обычно поставляется в виде свободного основания или солей (например, дигидрохлорида) и используется как аналитический стандарт, калибровочный эталон и реагент для разработки методов количественного анализа, фармакологических исследований и испытаний стабильности. Отделы закупок и контроля качества должны указывать требуемую форму, чистоту и класс вещества для обеспечения совместимости с аналитическими методами и требованиями к формуляции.

Гистамин — это небольшой гетероароматический биогенный амин из класса имидазолов; структурно представляет собой 1H-имидазол, замещенный в положении C‑4 (или C‑5 в зависимости от нумерации) 2-аминоэтильным боковым цепочкой. Молекула содержит ароматическое имидазольное кольцо с двумя атомами азота (один типа пиррол N–H и один типа пиридин N) и первичный алифатический амин, связанный двухуглеродным мостиком. Такое сочетание ароматического основания и гибкой первичной амино-группы обеспечивает гистамину двойную основность и таутомерное/прототропное поведение в растворе с существенным влиянием на связывание с рецепторами и ионизацию в физиологических средах.

С электронной точки зрения, имидазольное кольцо обеспечивает делокализованную π-систему и участок для протонирования и метилирования кольца; первичная аминогруппа в этильной цепочке значительно более основна по сравнению с азотами кольца. Эти особенности обусловливают два релевантных равновесия диссоциации в водном растворе (суммированные значения pKa приведены ниже) и дипольный/полярный профиль, способствующий водной растворимости, так как свободное основание может протонироваться до катионного гистаминиевого иона. Молекула умеренно полярна (топологическая полярная поверхность 54,7 Å²), содержит два донора и два акцептора водородных связей и обладает низкой липофильностью (отчётные значения XLogP/XLogP3 около −0,7), что соответствует высокой растворимости основания и особенно фармацевтически используемых солей.

Функционально и промышленно гистамин является центральным эндогенным медиатором у млекопитающих (нейромедиатор, регулятор секреции желудочной кислоты, вазодилататор, бронхоконстриктор) и применяется в фармацевтике и диагностике (например, препараты гистаминфосфата для оценки функции секреции желудочного сока). Также широко используется как аналитический стандарт и реагент в биохимических и фармакологических исследованиях.

Общие коммерческие классы, применяемые для данного вещества: BP, EP, FCC, Reagent Grade, USP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и твердая форма

Экспериментальные описания характеризуют гистамин как твердое вещество. Физические характеристики, представленные в кристаллографических заметках, описывают его как "БЕСЦВЕТНЫЕ ДЛИННЫЕ ПРИЗМАТИЧЕСКИЕ КРИСТАЛЛЫ" с игольчатой морфологией из хлороформа (отмечается "ИГЛЫ ИЗ ХЛОРОФОРМА"). В некоторых препаратах вещество описывается как деликисценты и формирующее призматические кристаллы из этанола в определенных солевых формах (например, дигидрохлорид). Точное значение удельной плотности в доступных данных отсутствует.

Температура плавления

Сообщается о нескольких наблюдениях температуры плавления: - 139 °C - 83–84 °C - 86 °C Дополнительные данные для солевых форм: для дигидрохлорида указывается диапазон плавления 244–246 °C (в контексте соли/кристалла). Если требуется единственная окончательная температура плавления для свободного основания, указанные различия указывают на зависимость от истории образца, типа соли и условий сушки/кондиционирования.

Растворимость и поведение при растворении

Наблюдения по растворимости включают: - "14,1 [мкг/мл] (Среднее значение результатов при pH 7,4)" — интерпретируется здесь как 14,1 \(\mu\mathrm{г}\,\mathrm{мл}^{-1}\) при pH 7,4 (среднее значение). - "1 г растворяется примерно в 4 мл воды; водный раствор кислый по лакмусу" — качественная концентрация, примерно ~250 \(\mathrm{мг}\,\mathrm{мл}^{-1}\) при описанных условиях для указанного твердого образца (контекст указывает на поведение свободного основания). - "Хорошо растворим в воде, спирте, горячем хлороформе; слабо растворим в эфире." Солевые формы (например, дигидрохлорид, фосфат) характеризуются значительно более высокими температурами плавления и улучшенной водной растворимостью; кристаллический дигидрохлорид описывается как "ХОРОШО РАСТВОРИМ В ВОДЕ, МЕТАНОЛЕ /ДИГИДРОХЛОРИД/." Водные растворы имеют кислую реакцию из-за протонирования амина; при физиологических и кислых pH преобладает протонированный вид.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Указанные константы диссоциации включают: - Основной pKa: 9,756 - Дополнительный набор pKa: pKa1 = 9,68; pKa2 = 5,88

Эти значения отражают два основных ионизуемых центра: алифатический первичный амин (с более высоким pKa, основной участок протонирования при физиологическом pH) и азот имидазольного кольца (с меньшим pKa для равновесия протонирование/депротонирование кольца). При физиологическом pH (~7,4) гистамин присутствует преимущественно в виде однократно протонированного катиона (гистаминия), при этом кольцо может принимать или отдавать протон в зависимости от микроокружения. Двойной кислотно-основной профиль лежит в основе взаимодействия с биологическими рецепторами (рецепторы H1–H4) и обеспечивает конверсию между нейтральной и заряженной формами, контролирующими проницаемость мембран и связывание с рецепторами.

Реактивность и стабильность

Гистамин описывается как "стабилен на воздухе, но чувствителен к свету" в примечаниях к стабильности/сроку годности. Молекула подвергается ферментативному метаболизму (метилирование гистамин-N-метилтрансферазой и окислительное дезаминирование диаминоксидазой) при биологических условиях. Химически первичный амин и имидазольное кольцо являются участками нуклеофильных и электрофильных реакций: метилирование кольца, N-алкилирование, окисление/дезаминирование — распространённые классы реакций. Склонность образовывать соли (например, дигидрохлорид, фосфат) изменяет реактивность и значительно повышает стабильность в водной среде и удобство обращения. Следует избегать длительного воздействия света и окислительных условий при хранении свободного основания.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: C5H9N3 — представлена как \(\mathrm{C_5H_9N_3}\).
Молекулярная масса (указанная): 111,15.
Точная/моноизотопная масса (указанная): 111,079647300.

LogP и структурные особенности

Отчётные коэффициенты распределения: - XLogP: −0,7 - Экспериментальный LogP: −0,70

Низкие/отрицательные значения logP согласуются с полярным гетероароматическим амином, который в водной среде преимущественно существует в заряженной форме. Топологическая полярная поверхность (TPSA) составляет 54,7, показатели водородных связей: HBondDonorCount = 2, HBondAcceptorCount = 2 (указано). Структура содержит две вращающиеся связи (RotatableBondCount = 2), что обеспечивает умеренную конформационную гибкость этил-аминогруппы при сохранении жёсткости имидазольного кольца.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C1=C(NC=N1)CCN
InChI: InChI=1S/C5H9N3/c6-2-1-5-3-7-4-8-5/h3-4H,1-2,6H2,(H,7,8)
InChIKey: NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N

(Приведённые идентификаторы используются как текстовые структурные идентификаторы.)

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS: 51-45-6 Дополнительные регистрационные идентификаторы, указанные в исходных материалах, включают:
EC номер: 200-100-6
UNII: 820484N8I3
ChEBI: CHEBI:18295
ChEMBL: CHEMBL90
DrugBank: DB05381 (Только идентификаторы, явно указанные выше, включены в список.)

Синонимы и независимые от бренда наименования

Указанные синонимы (выборка, предоставленные заявителем строки): гистамин; 2-(1H-имидазол-5-ил)этиламин; 1H-Имидазол-4-этиламин; 2-(4-Имидазолил)этиламин; 5-Имидазолэтиламин; Гистамин основной; Гистамин, свободная основа; бета-Аминоэтил-имидазол; Имидазол-4-этиламин; 4-(2-Аминоэтил)-1H-имидазол; L-гистамин; [2-(1H-имидазол-5-ил)этил]амин дигидрохлорид; Histaminum (TN); Istamina. Полный список, предоставленный заявителем, содержит дополнительные синонимы и описания солей; здесь представлены только предоставленные строки.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Гистамин используется в фармацевтике в диагностических препаратах (например, инъекции фосфата гистамина применяются как диагностическое средство для оценки секреторной функции желудочного сока). Исторически и экспериментально его вводили в контролируемых условиях для оценки секреторной способности желудка и изучения физиологии гистаминовых рецепторов. В качестве активного маломолекулярного соединения гистамин также широко изучается в фармакологии за счет своего воздействия на подтипы рецепторов H1–H4, а также в доклинических моделях воспаления, бронхоконстрикции и желудочной секреции.

Контексты разработки и формулирования

Распространённые фармацевтические формы включают соли, такие как фосфат гистамина и дигидрохлорид гистамина; эти соли обеспечивают улучшенную водную растворимость и точное дозирование в ампульных/растворных препаратах. Указанные данные о формулировках отмечают концентрацию инъекций фосфата гистамина в расчёте на миллилитр раствора (например, 1 мг соли соответствует 0,36 мг основной формы на мл для определённой USP-препарации; в диагностических продуктах применяются другие концентрации и объёмы ампул). В исследовательских и контроле качества гистамин широко используется как аналитический стандарт для методов LC‑MS, GC‑MS и ЯМР; имеются многочисленные спектральные и ЯМР-данные для справочных целей и разработки методов.

Спецификации и класса чистоты

Типичные классы чистоты (фармацевтический, аналитический, технический)

Типичные коммерчески применимые категории класса чистоты для гистамина включают: BP, EP, FCC, Reagent Grade и USP (каждый представлен согласно заявленным коммерческим маркировкам). Эти классы соответствуют распространённым уровням качества, используемым при закупках и спецификациях: фармакопейные стандарты (USP, EP, BP), реагенты/аналитические стандарты и пищевой химический кодекс (FCC), где это уместно.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Качество различных классов определяется контролем показателей (идентичность и активность), содержанием воды, остаточными растворителями, специфичными примесями и продуктами деградации, а также микробиологическими ограничениями для инъекционных форм. Форма соли (свободная основа, дигидрохлорид или фосфат) является критически важным параметром спецификации, поскольку влияет на растворимость, температуру плавления и обращение с веществом. Для аналитических стандартов главными параметрами являются прослеживаемость и сертифицированная чистота (титр). Конкретные числовые пределы и критерии анализа здесь не приводятся.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и вопросы воздействия

Клинические и экспериментальные данные показывают, что гистамин может вызывать выраженные фармакологические эффекты: вазодилатацию с покраснением кожи и гипотензией, бронхоконстрикцию (опосредованную H1-рецепторами), стимуляцию секреции желудочной кислоты (опосредованную H2-рецепторами), повышение проницаемости капилляров с развитием отёков, а также эффекты на центральную нервную систему при высоких дозах. Передозировка или значительное воздействие у человека может вызвать головную боль, резкое падение артериального давления, бронхоспазм, одышку, металлический вкус во рту, рвоту и диарею. Некоторые офтальмологические топические применения вызывали временную гиперемию конъюнктивы и отёк; у чувствительных лиц глазные капли могли повысить внутриглазное давление. Заявленные в документации нормативные предупреждения по опасности включают: H301 (Токсично при проглатывании), H315 (Вызывает раздражение кожи), H317 (Может вызывать аллергическую реакцию кожи), H319 (Вызывает серьёзное раздражение глаз), H334 (Может вызывать симптомы аллергии или астмы либо затруднённое дыхание при вдыхании), и H335 (Может вызывать раздражение дыхательных путей). Потенциал сенсибилизации дыхательной системы и кожи требует тщательного контроля воздушной пыли и аэрозолей при работе с твердыми формами.

Токсикологическое поведение зависит от вида в животных моделях; у экспериментальных животных гистамин может быть остро летален вследствие асфиксии при относительно низких дозах у некоторых видов, в то время как предобработка антигистаминными препаратами защищает в некоторых случаях. Метаболизм происходит преимущественно в печени (метилирование гистамин-N-метилтрансферазой и окислительное дезаминирование диаминоксидазой), образуя метаболиты с низкой фармакологической активностью, которые выводятся с мочой.