Фуроат мометазона (19-18-7) — физико‑химические свойства

Химический профиль

Фуроат мометазона

Синтетический кортикостероидный эфир высокой активности, применяемый в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в топических, назальных и ингаляционных препаратах; важен для разработки формуляций, контроля качества и аналитической работы.

Номер CAS	19-18-7
Химический класс	Эфир стероидного ряда (кортикостероид)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Фармакопейные стандарты	BP, EP, JP, USP

Используется преимущественно фармацевтическими формуляторами и аналитическими лабораториями для разработки ингаляционных, назальных и топических лекарственных форм, тестирования стабильности и профилирования примесей; закупочные подразделения обычно требуют фармакопейные стандарты и сертификаты анализа при закупке. Группы контроля качества и исследований и разработок должны учитывать низкую растворимость и диапазон плавления при разработке методов анализа и выборе вспомогательных веществ или аналитических растворителей.

Фуроат мометазона — синтетический кортикостероид из структурного класса стероидных эфиров (2‑фуроатный эфир ядра прегна‑1,4‑диен‑3,20‑диона). Его структура содержит тетрациклическое стероидное ядро с фуроатным эфиром в положении 17, вторичный 11β‑гидроксил, два хлорзаместителя и множественные кетонные и метильные функциональные группы. С электронной точки зрения молекула сочетает преимущественно неполярный стероидный каркас с локализованной полярной функциональностью (один донор водородной связи, несколько акцепторов карбонильных и эфирных групп), давая амфифатический характер, сосредоточенный вокруг эфира и гидроксо/кетонных областей.

С физико‑химической точки зрения фуроат мометазона представляет собой нейтральное, липофильное маломолекулярное соединение с ограниченной водной растворимостью и склонностью к распределению в липидных фазах и биологических мембранах. Эфир фуроата увеличивает липофильность и восприимчивость к гидролизу эстеразами по сравнению с свободной кислотой/спиртом; дихлорзаместители дополнительно повышают гидрофобность. При типичных условиях формуляций и физиологических условиях соединение фактически не ионизируется (отсутствуют ионизируемые основные или кислотные группы с pKa в физиологическом диапазоне) и метаболизируется преимущественно в печени (в частности цитохромом P450 3A4), а не за счет простой кислотно-основной конверсии.

Фармацевтически фуроат мометазона используется как топический и ингаляционный агонист глюкокортикоидных рецепторов с высокой аффинностью к рецептору и низкой системной биодоступностью при рекомендованных путях введения; формы выпуска включают порошковые ингаляторы, назальные суспензии и топические мази. Распространённые коммерческие стандарты вещества включают: BP, EP, JP, USP.

Основные физико‑химические свойства

Молекулярные и вычисленные дескрипторы указывают на относительно крупный, сложный стероидный эфир с полярными и липофильными доменами. Ключевые вычисленные параметры: - Молекулярная формула: \(\ce{C27H30Cl2O6}\) - Молекулярная масса: 521.4 - Точная / моноизотопная масса: 520.1419441 - XLogP / вычисленная липофильность: 3.9 (XLogP3); заявленный LogP: 4.115 - Топологическая полярная поверхность (TPSA): 93.8 - Доноры водородных связей: 1 - Акцепторы водородных связей: 6 - Число вращающихся связей: 5 - Число хиральных центров: 8 - Сложность: 1020

Данные параметры соответствуют умеренно липофильному, с низкой растворимостью кортикостероиду, который преимущественно распределяется в липидных матрицах и биологических мембранах, при этом сохраняя полярную поверхность, достаточную для взаимодействия с рецепторами.

Плотность и твердая фаза

Экспериментально подтвержденное значение данного свойства в доступных данных отсутствует.

Имеется кристаллографическая информация (данные по монокристаллам и зарегистрированные кристаллографические дескрипторы), что свидетельствует о способности вещества образовывать четко определенные кристаллы, пригодные для аналитической характеристики. Синонимичные записи и эталонные стандарты указывают на существование как безводной, так и моногидратной форм вещества в перечнях материалов; твердая форма (полиморф, статус гидратации) должна быть подтверждена для каждой производственной партии или аналитической спецификации.

Температура плавления

Экспериментальный диапазон температуры плавления составляет \(\,215\text{–}228\,^\circ\mathrm{C}\). Такой высокий диапазон плавления характерен для жестких полициклических стероидных каркасов с обширными межмолекулярными контактами в кристаллической решетке.

Растворимость и поведение при растворении

Растворимость: практически нерастворим (заявлено).

Комбинация стероидного ядра, эфирной связи и дихлорзаместителей обеспечивает значительную липофильность (заявленный LogP \(\approx 4.115\)), что объясняет практически нулевую растворимость в воде. Для формуляции низкая водная растворимость требует применения таких технологий, как микронизация (для порошковых ингаляторов), суспензии (назальные спреи), солюбилизирующие вспомогательные вещества или неполярные носители (топические мази). Эфирный гидролиз может происходить in vivo или в сильно кислых/щелочных условиях; следовательно, профили растворения и высвобождения зависят от местной активности эстераз и рН формулы.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественный pKa

Экспериментальных данных по этому параметру на данный момент нет.

Качественно фуроат мометазона является по сути нейтральным во всем обычном диапазоне окружающего и физиологического pH. Отсутствуют ионизируемые группы с pKa в водном/физиологическом диапазоне; единственный гидроксил вторичный и не склонен к легкообратимой депротонизации в нормальных условиях. Поэтому ионизация в водном растворе не влияет существенно на растворимость или проницаемость через мембраны; распределение определяется в основном липофильностью.

Реактивность и стабильность

Молекула представляет собой стероидный эфир фуроата и проявляет обычный профиль реакционной способности таких соединений: эфирная связь подвержена гидролитическому расщеплению (химический гидролиз в сильнокислой или сильощелочной среде и ферментативный гидролиз эстеразами в биологических системах). Кетоновые и гидроксильные группы являются потенциальными центрами восстановления/окисления при агрессивных условиях. Возможна фотохимическая или окислительная деструкция чувствительных хромофоров (фурановое кольцо и сопряжённая еноловая система), поэтому при хранении и обработке следует минимизировать воздействие света и окислителей.

Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием цитохрома P450 3A4, образуя метаболиты, включая свободный мометазон и гидроксилированные производные. Высокое связывание с белками плазмы (заявлено 98–99 % in vitro при релевантных концентрациях) снижает концентрацию свободного вещества в системном кровотоке, но также влияет на выведение и потенциальные лекарственные взаимодействия, опосредованные метаболическими путями.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C27H30Cl2O6}\)
Молекулярная масса: 521.4
Точная масса: 520.1419441
Моноизотопная масса: 520.1419441

LogP и структурные особенности

Заявленные значения липофильности: - XLogP3: 3.9 - Заявленный LogP: 4.115

Структурные факторы липофильности включают тетрациклическое стероидное ядро и два хлорзаместителя; эфир фуроата дополнительно увеличивает гидрофобность по сравнению с соответствующим спиртом. Полярность обусловлена 11β‑гидроксилом, многими карбонильными группами и кислородом в фурановом кольце, обеспечивая TPSA 93.8, что поддерживает связывание с рецепторами, но не высокую водную растворимость. Единственный донор и шесть акцепторов водородных связей отражают локализованную полярность, а не общую ионную природу.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C[C@@H]1C[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C[C@@]4([C@]3([C@H](C[C@@]2([C@]1(C(=O)CCl)OC(=O)C5=CC=CO5)C)O)Cl)C
InChI: InChI=1S/C27H30Cl2O6/c1-15-11-19-18-7-6-16-12-17(30)8-9-24(16,2)26(18,29)21(31)13-25(19,3)27(15,22(32)14-28)35-23(33)20-5-4-10-34-20/h4-5,8-10,12,15,18-19,21,31H,6-7,11,13-14H2,1-3H3/t15-,18+,19+,21+,24+,25+,26+,27+/m1/s1
InChIKey: WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N

(Идентификаторы представлены точно так же, как в исходных данных; SMILES и InChI приведены как встроенный код.)

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS RN: 19-18-7
Номер Европейского сообщества (EC): 617-501-0
UNII: 04201GDN4R
Идентификатор ChEBI: CHEBI:47564
Идентификатор ChEMBL: CHEMBL1161
Идентификатор DrugBank: DB14512
Идентификатор DSSTox Substance: DTXSID4023333
Идентификаторы KEGG: C07817, D00690
Номер NSC: 746171
InChIKey: WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N

(В перечислении представлены только регистрационные коды и идентификаторы, указанные в техническом контексте.)

Синонимы и непатентованные названия

Распространённые синонимы и непатентованные названия, встречающиеся в описаниях материалов и аналитических данных, включают: мометазон фуроат; мометазон-17-фуроат; MOMETASONE FUROATE; (11β,16α)-9,21‑дихлоро‑11‑гидрокси‑16‑метил‑3,20‑диоксопрегна‑1,4‑диен‑17‑ил фуран‑2‑карбоксилат. Синонимы, используемые депонентом и в справочных данных, включают Asmanex, Elocon, Nasonex, а также множество обозначений составов/стандартов и регистрационных алиасов. При подготовке спецификаций или закупке материала рекомендуется консультироваться с номенклатурой поставщика и ссылочными стандартами, чтобы убедиться в приобретении нужного вещества и формы.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Мометазон фуроат применяется преимущественно как активный фармацевтический ингредиент (АФИ) в топических, интраназальных и ингаляционных кортикостероидных препаратах. Он действует как агонист глюкокортикоидных рецепторов с высокой аффинностью к рецептору, обеспечивая противовоспалительный, антизудный и вазоконстрикторный эффекты в локальных зонах применения при минимизации системного воздействия в рекомендуемых формах дозирования. Также входит в состав комбинированных терапий для лечения аллергических заболеваний верхних дыхательных путей.

Контексты разработки и формулировки

Типичные контексты формулирования включают: - Формулы для сухих порошковых ингаляторов (микронизированный АФИ в смесях носителей или системах дозирования устройств). - Водные или суспензионные назальные спреи (стабильность суспензии, распределение размера частиц и смачиваемость представляют собой технологические вызовы из-за низкой растворимости в воде). - Топические мази/кремы, где неводные носители и усиливающие проникновение вещества управляют локальной биодоступностью.

Ключевые аспекты разработки включают контроль размера и морфологии частиц для ингаляционного и назального введения, стабилизацию кристаллической формы во избежание полиморфного перехода, предотвращение гидролиза эфира в процессе производства и правильный подбор вспомогательных веществ для обеспечения однородности содержания и точности дозирования. В представленном техническом контексте не приводится более конкретное резюме применения; на практике выбор вещества производится на основе вышеперечисленных общих свойств.

Спецификации и сорта

Типичные классификации сортов (фармацевтический, аналитический, технический)

Материал для фармацевтического применения обычно поставляется как фармацевтический стандарт или АФИ, соответствующий критериям фармакопейных статусов. Аналитические и эталонные стандарты широко используются для анализа, определения примесей и разработки методов. Типичные категории включают: - Фармацевтический (сорт АФИ) — для использования в готовых лекарственных средствах под регуляторным контролем производства. - Аналитический/эталонный стандарт — для калибровки и подтверждения идентичности методом ВЭЖХ. - Технический/промышленный сорт — для доклинических исследований или технологического развития.

Коммерческие обозначения сорта мометазон фуроата охватывают: BP, EP, JP, USP.

Общие параметры качества (качественное описание)

Важные параметры качества включают: - Идентификацию (структура, стереохимия и подтверждение по InChIKey). - Количественное содержание (активность по валидированным хроматографическим методам). - Чистоту (контроль связанных стероидных примесей и остаточных растворителей). - Твердое состояние (статус полиморфа/гидрата и распределение размеров частиц). - Стабильность (срок годности при защитных условиях, чувствительность к гидролизу и окислению).

Конкретные пределы, проценты анализа или пороговые значения примесей установлены в фармакопейных монографиях и технических спецификациях поставщиков и здесь не воспроизводятся.

Общие сведения по безопасности и обращению

Токсикологический профиль и особенности воздействия

Сводные данные по классификации опасности по GHS указывают на выраженную токсичность, включая токсичность для репродуктивной системы (обычно классифицируется как H360 / Repr. 1B), а также токсичность для органов (классификации STOT‑SE/STOT‑RE отмечены в ряде случаев). Устойчивое токсическое воздействие на водную среду также зафиксировано в части уведомлений.
В in vitro высокое связывание с белками (98–99 %), что влияет на свободные системные концентрации и кинетику выведения.
Метаболизм преимущественно печёночный (CYP3A4), с возможными метаболическими взаимодействиями с ингибиторами и индуктами данного ферментного пути.
Клиническое и формуляционное применение в виде ингаляционных или топических препаратов нацелено на минимизацию системной абсорбции; тем не менее, при работе с крупными объёмами АФИ необходимо соблюдать меры контроля, чтобы предотвратить вдыхание и контакт с кожей.

Рекомендуемые меры предосторожности при обращении включают минимизацию образования пыли, использование локальной вытяжной вентиляции или ограждений при работе с порошками, а также применение средств индивидуальной защиты (перчатки, защитные очки и респираторы при риске пылевого или аэрозольного воздействия). Для подробной информации о рисках, транспортировке и регулировании необходимо обращаться к Прилагаемому паспортам безопасности (SDS) и местным законодательным требованиям.