Atogepant (1374248-81-3) Propiedades físicas y químicas
Atogepant
Principio activo antagonista oral de pequeña molécula del receptor CGRP con un andamio espiro-piperidinona trifluorinada, utilizado en el desarrollo y fabricación de formulaciones preventivas para migraña.
| Número CAS | 1374248-81-3 |
| Familia | Espiro-heterociclo piperidinona |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | EP |
El atogepant es un antagonista sintético, oralmente activo, de pequeña molécula del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), perteneciente a la clase de gepants como terapéuticos para la migraña. Estructuralmente es un compuesto heteroaromático polícíclico espiro-azaspiro que contiene un núcleo espiro fusionado pirrolo[2,3-b]piridina / ciclopenta[b]piridina unido mediante una carboxamida secundaria a una piperidinona sustituida con múltiples grupos fluorados. La fórmula molecular es \(\ce{C29H23F6N5O3}\), con varios átomos de flúor electroatractores (motivos trifluorometilo y trifluorofenilo), múltiples heteroátomos (oxígeno y nitrógeno) y una topología espirocrílica rígida que reduce la flexibilidad conformacional en comparación con análogos lineales.
Las características electrónicas y fisicoquímicas combinan una lipofilicidad moderada y una superficie polar sustancial: la molécula tiene múltiples aceptores de enlace de hidrógeno y dos donantes, una elevada superficie polar topológica y carga formal neutra en condiciones fisiológicas. Estos atributos producen un equilibrio entre la unión a proteínas y permeabilidad membrana—una permeabilidad pasiva moderada favorecida por motivos fluorados lipofílicos, contrarrestada por la funcionalidad polar y la rigidez que limitan la solubilidad acuosa. Desde la perspectiva de estabilidad química, la unión amida terciaria/secundaria y los núcleos heteroaromáticos son relativamente estables bajo condiciones neutras pero susceptibles a transformaciones metabólicas (oxidación, conjugación de fase II) más que a hidrólisis abiótica fácil; los sustituyentes fluorados confieren mayor resistencia metabólica y oxidativa en dichas posiciones.
Farmacológicamente e industrialmente, atogepant es una terapia preventiva oral aprobada para migraña episódica en adultos y se formula en forma sólida oral. Su desarrollo y uso enfatizan la biodisponibilidad oral a pesar de su baja solubilidad acuosa, requiriendo estrategias de formulación para asegurar una disolución y absorción adecuadas para la dosificación diaria única.
Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
No hay un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto de datos actual.
De forma cualitativa, el atogepant es una pequeña molécula orgánica cristalina utilizada en formas sólidas orales (tabletas). El núcleo espirocrílico rígido, los múltiples anillos aromáticos y la sustitución con flúor favorecen un empaquetamiento cristalino denso y reducen la higroscopicidad en comparación con pequeñas moléculas muy polares; por tanto, las consideraciones típicas en estado sólido durante el desarrollo incluyen cribado de polimorfos, control del hábito cristalino para optimizar la compactabilidad en la fabricación de tabletas y evaluación de la distribución del tamaño de partícula para manejar la velocidad de disolución.
Punto de fusión
No hay un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto de datos actual.
El punto de fusión y el comportamiento polimórfico deben determinarse durante el desarrollo del compuesto líder y control de calidad, ya que la baja solubilidad acuosa y alta cristalinidad pueden hacer que la velocidad de disolución limite la absorción oral.
Solubilidad y comportamiento de disolución
Solubilidad: Prácticamente insoluble en agua.
La solubilidad acuosa prácticamente insoluble indica un rendimiento limitado por disolución para la administración oral; las estrategias de formulación comúnmente usadas para este tipo de compuestos incluyen reducción del tamaño de partícula (micronización), uso de excipientes solubilizantes (surfactantes, ciclodextrinas), dispersiones sólidas, formación de sales cuando es químicamente factible, o sistemas de administración basados en lípidos. En la práctica clínica, atogepant se formula como tableta oral y demuestra una exposición oral aceptable: el tiempo hasta la concentración máxima plasmática es aproximadamente 2–3 horas, y la farmacocinética es aproximadamente proporcional a la dosis dentro del rango clínicamente relevante. La unión extensa a proteínas plasmáticas (≈95.3%) y un volumen aparente de distribución moderado (media \(292\ \mathrm{L}\)) también influyen en la exposición de la droga libre y distribución tisular.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
No hay un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto de datos actual.
De forma cualitativa, la molécula es neutra bajo condiciones estándar (carga formal 0). Contiene funcionalidad amida y nitrógenos heterocíclicos que son débilmente básicos o mayormente no básicos cuando están embebidos en sistemas aromáticos; por ello, no se espera protonación fuerte a pH fisiológico para la mayoría de heteroátomos. Los dos donantes y múltiples aceptores de enlaces de hidrógeno del compuesto contribuyen a interacciones polares pero no imparten una carga iónica permanente.
Reactividad y estabilidad
La unión carboxamida secundaria y el núcleo heteroaromático espiro son químicamente estables bajo condiciones neutras encontradas en fabricación y almacenamiento. Las vulnerabilidades químicas típicas para esta clase incluyen hidrólisis de enlaces amida bajo condiciones ácidas o básicas extremas y posible N-oxidación o oxidación aromática bajo condiciones fuertemente oxidantes. La eliminación metabólica se medía principalmente por biotransformación hepática: atogepant está sujeto a metabolismo oxidativo y conjugación de fase II (notablemente un metabolito glucurónido), siendo CYP3A4 la enzima oxidativa principal. Los sustituyentes aromáticos fluorados y trifluoroetilo incrementan la resistencia al metabolismo oxidativo en dichas posiciones y contribuyen a estabilidad metabólica global. Las pruebas estándar de estabilidad deben evaluar susceptibilidad a hidrólisis, oxidación, fotodegradación y conversión polimórfica.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C29H23F6N5O3}\)
Peso molecular: \(603.5\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Masa exacta / Masa mono isotópica: \(603.17050859\ \mathrm{Da}\)
Estos parámetros moleculares reflejan una molécula pequeña heterocíclica grande y altamente sustituida; el peso molecular relativamente elevado y el alto conteo de heteroátomos influyen en la permeabilidad, solubilidad y la necesidad de estrategias de formulación a medida.
LogP y características estructurales
XLogP3 (calculado): 3.4
La lipofilicidad calculada de atogepant (XLogP ≈ 3,4) es consistente con una molécula que equilibra regiones hidrofóbicas aromáticas/trifluorometilo con heteroátomos polares y funcionalidad amida. Las características estructurales que influyen en el comportamiento fisicoquímico incluyen: - Múltiples motivos fluorados (trifluorofenilo, trifluoroetilo) que incrementan la lipofilicidad y la estabilidad metabólica. - Un núcleo heterotetracíclico espiró-fusionado que aumenta la rigidez molecular y reduce el número de conformadores de baja energía. - Un enlace carboxamida secundario y varios heteroátomos que incrementan el área superficial polar (TPSA = 104) y proporcionan capacidad para enlaces de hidrógeno (conteo de donantes HBond = 2; conteo de aceptores = 11), reduciendo la solubilidad acuosa pero mejorando las interacciones específicas con el blanco y la unión a proteínas (~95,3%).
En conjunto, estas características explican una permeabilidad moderada a membranas, alta unión a proteínas y baja solubilidad en agua.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: C[C@@H]1C@@HC6=C(C=CC(=C6F)F)F
InChI: InChI=1S/C29H23F6N5O3/c1-13-16(22-18(30)4-5-19(31)23(22)32)8-20(26(42)40(13)12-29(33,34)35)38-25(41)15-7-14-9-28(10-21(14)37-11-15)17-3-2-6-36-24(17)39-27(28)43/h2-7,11,13,16,20H,8-10,12H2,1H3,(H,38,41)(H,36,39,43)/t13-,16-,20+,28+/m1/s1
InChIKey: QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N
(Los códigos SMILES, InChI e InChIKey se suministran para garantizar la univocidad estructural y facilitar los flujos de trabajo de quimioinformática.)
Identificadores y Sinónimos
Números de registro y códigos
Número CAS: 1374248-81-3
Otros identificadores (seleccionados): UNII 7CRV8RR151; ChEBI CHEBI:196955; ChEMBL CHEMBL3991065; DrugBank DB16098; DSSTox DTXSID901337079; KEGG D11313; InChIKey QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N.
Sinónimos y nombres independientes de marca
Los nombres comunes y sinónimos reportados para esta sustancia incluyen: atogepant; Qulipta; MK-8031; AGN-241689; Aquipta. El nombre sistemático al estilo IUPAC y sinónimos adicionales proporcionados por el depositante están disponibles para una descripción química inequívoca en documentación regulatoria y de patentes.
Aplicaciones industriales y farmacéuticas
Rol como principio activo o intermedio
Atogepant se desarrolla y utiliza como principio activo farmacéutico (API) para la prevención de la migraña episódica en adultos; actúa como antagonista selectivo oral del receptor CGRP. Las aprobaciones regulatorias en principales jurisdicciones avalan su uso como terapia preventiva comercial para migraña, administrada una vez al día. Como API, la formulación, fabricación, control analítico y dossier regulatorio de atogepant se centran en asegurar características consistentes de disolución, control de polimorfos y perfilado de impurezas/sustancias relacionadas.
Contextos de formulación y desarrollo
Atogepant se fabrica y formula en forma de dosificación sólida oral (tableta). La farmacocinética clínica relevante para el desarrollo de formulaciones incluye: tiempo hasta la concentración máxima aproximadamente 2–3 horas tras la administración oral, una vida media de eliminación de aproximadamente \(11\ \mathrm{h}\), aclaramiento oral aparente medio de aproximadamente \(19\ \mathrm{L}\,\mathrm{h}^{-1}\), y volumen de distribución aparente medio de \(292\ \mathrm{L}\). La eliminación es principalmente metabólica (mediada por CYP3A4) con una fracción significativa de la dosis administrada recuperada en heces. Dada la insolubilidad práctica en agua y la alta unión a proteínas, las estrategias de formulación se enfocan en lograr una disolución reproducible, mantener estabilidad química y asegurar biodisponibilidad consistente con el régimen clínico aprobado.
Especificaciones y grados
Tipos de grado típicos (farmacéutico, analítico, técnico)
Los conceptos de grado típicos aplicables a atogepant como API incluyen grado farmacéutico (sustancia activa farmacopéyica/comercial apta para su formulación en productos medicinales), estándares de referencia analíticos y grados técnicos/intermedios para fabricación aguas arriba. La selección del grado depende del uso previsto (clínico, pruebas de liberación regulatoria, fabricación a gran escala). El grado comercial listado asociado a esta sustancia es: EP.
Atributos generales de calidad (descripción cualitativa)
El material de grado farmacéutico debe caracterizarse y controlarse para identidad, ensayo, impurezas (sustancias relacionadas y productos de degradación), disolventes residuales, metales pesados, distribución del tamaño de partículas, forma polimórfica, contenido residual de agua y límites microbiológicos cuando proceda. La consistencia lote a lote en forma cristalina y tamaño de partícula es importante para controlar la compresibilidad y disolución de las tabletas. Para los estándares analíticos, se requiere alta pureza y valores de ensayo certificados. El material de grado técnico destinado a intermediarios de proceso puede tener criterios de aceptación más amplios pero aún debe controlarse para evitar impacto en la calidad del producto final.
Resumen de seguridad y manejo
Perfil toxicológico y consideraciones de exposición
Los datos de seguridad clínica indican que en estudios controlados se observaron elevaciones transitorias leves a moderadas de aminotransferasas séricas en un pequeño porcentaje de pacientes (aproximadamente 1–2%), sin casos confirmados de lesión hepática clínicamente aparente atribuida a atogepant en los conjuntos de datos resumidos aquí. La unión a proteínas es alta (≈95,3%), lo que reduce las concentraciones plasmáticas libres pero puede influir en el potencial de interacción farmacológica. El metabolismo hepático (CYP3A4) es la vía principal de eliminación; por lo tanto, la coadministración con moduladores potentes del CYP3A4 puede afectar la exposición sistémica y debe considerarse en evaluaciones de riesgo.
Desde la perspectiva de exposición ocupacional, como API cristalino de baja volatilidad e insolubilidad práctica en agua, la inhalación es una preocupación principalmente para polvos finos durante la fabricación. Controles estándar de higiene industrial (ventilación local, control de polvo) y equipo de protección personal (guantes, protección ocular, protección respiratoria durante la manipulación de polvos) son apropiados. La limpieza de derrames debe minimizar la generación de polvo y usar disolventes compatibles o sistemas de vacío equipados con filtros adecuados.
Directrices de almacenamiento y manejo
Almacenar en recipientes bien cerrados en un lugar fresco, seco y bien ventilado, protegido de la luz y la humedad; se aplican condiciones estándar de almacenamiento y protocolos de estabilidad para APIs farmacéuticos. Evitar agentes oxidantes fuertes y condiciones extremas de pH que puedan promover la hidrólisis o degradación. Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Ficha de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
