Opnurasib (2653994-08-0) Propiedades físicas y químicas
Opnurasib
Inhibidor heterocíclico de pequeña molécula dirigido a la variante oncogénica KRAS G12C, desarrollado para la investigación oncológica y programas de desarrollo clínico.
| Número CAS | 2653994-08-0 |
| Familia | Fármaco pequeño con indazol |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | EP |
Opnurasib es un inhibidor sintético de pequeña molécula de la clase indazol/pirazol espirocilíndrico, diseñado para dirigirse al KRAS G12C oncogénico. Estructuralmente combina dos motivos indazol sustituidos enlazados mediante un núcleo 1H-pirazol y un andamiaje 2-azaspiro[3.3]heptano terminado en un farmacóforo cetona insaturada α,β (enona). La fórmula molecular es \(\ce{C29H28ClN7O}\); la estructura es poliheteroaromática con un único sustituyente halógeno (Cl) y múltiples centros de nitrógeno terciarios que confieren carácter heterocíclico básico en nitrógenos específicos del anillo, conservando una carga formal neutra global.
Las características electrónicas y fisicoquímicas incluyen una lipofilicidad calculada moderadamente alta (XLogP) combinada con una superficie polar topológica compatible con inhibidores permeantes de membrana de quinasas/ruta RAS. La molécula tiene un donador de enlace de hidrógeno y múltiples aceptadores, indicando potencial para interacciones específicas con proteínas diana, manteniendo el equilibrio entre solubilidad acuosa y permeabilidad a membranas. La presencia del anillo azaspiro tensionado y un enlazador enona sugiere sitios susceptibles a transformación metabólica (ej., metabolismo oxidativo fase I y conjugación en nitrógeno o reducción de la enona) y proporciona una topología tridimensional rígida que favorece la unión selectiva.
Relevancia farmacológica: Opnurasib es un agente antineoplásico investigacional bioactivo por vía oral que inhibe selectivamente la señalización del mutante KRAS G12C y ha avanzado a etapas clínicas tardías para indicaciones oncológicas, incluyendo cáncer de pulmón. Su diseño refleja estrategias actuales de química médica para inhibición selectiva de RAS mutante: compromiso covalente o estrecho no covalente del bolsillo mutante (heterociclos basados en estructura) combinado con lipofilicidad y superficie polar adecuadas para permitir exposición sistémica. Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
No se dispone de valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Cualitativamente, opnurasib es un heterociclo multianillo con donadores limitados de enlace de hidrógeno (uno) y varios aceptadores (cuatro), características que comúnmente producen sólidos cristalinos cuando se sintetizan como un solo estereoisómero. La presencia de un aril-cloruro y múltiples heterociclos fusionados suele generar un sólido de punto de fusión elevado, baja volatilidad y moderada higroscopicidad; sin embargo, hábito cristalino específico, polimorfismo y densidad requieren caracterización experimental.
Punto de fusión
No se dispone de valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Solubilidad y comportamiento de disolución
No se dispone de valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Expectativas cualitativas: dado el XLogP \(4.6\) y la superficie polar topológica \(84.6\), es probable que opnurasib tenga una solubilidad acuosa baja a moderada en condiciones ambientales y una solubilidad mejorada en disolventes orgánicos polares (ej., DMSO, acetonitrilo) y medios biorelevantes cuando se formule con excipientes solubilizantes. El único donador de enlace de hidrógeno y múltiples aceptadores favorecen estrategias de formulación que aprovechen la modulación de pH, cosolventes, formas de sales (si hay sitios ionizables) o modificaciones en estado sólido (dispersión amorfa) para mejorar la velocidad de disolución en administración oral.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
No se dispone de valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Cualitativamente, opnurasib contiene varios nitrógenos heterocíclicos básicos (indazol y aminas terciarias pirazol/azaciclicas). La carga formal reportada es \(0\), indicando que la base libre neutra es la especie dominante en condiciones típicas. La protonación es más probable en el(los) nitrógeno(s) terciario(s) azaspiro, con valores de pKa esperados en rango básico a ligeramente básico para aminas terciarias alifáticas, y basicidad mucho menor para el N–H del indazol (si está presente) y los nitrógenos tipo pirazol. Los equilibrios de protonación afectarán solubilidad y permeabilidad de membrana, debiendo determinarse experimentalmente para formulación y modelado farmacocinético.
Reactividad y estabilidad
Opnurasib contiene un motivo cetona insaturada α,β (enona) conjugado con el núcleo heterocíclico; tal funcionalidad puede actuar como aceptor de Michael y ser susceptible a adición nucleofílica bajo condiciones nucleofílicas o básicas fuertes. La enona y múltiples heteroátomos presentan también sitios potenciales para modificaciones metabólicas (oxidación, N-desalquilación, reducción de la enona). La(s) amina(s) terciaria(s) y el anillo azaspiro pueden ser vulnerables a N-desalquilación oxidativa y aperturas de anillo bajo condiciones oxidativas extremas. Los anillos aromáticos y heteroaromáticos con sustituyente cloro suelen ser estables pero pueden ser sujetos a metabolismo oxidativo fase I in vivo.
Recomendaciones: almacenar bajo atmósfera inerte y protegido de nucleófilos fuertes, ácidos/bases fuertes y agentes oxidantes para minimizar la degradación. Realizar estudios de degradación forzada para mapear perfiles de degradantes para desarrollo de formulación y diseño de métodos analíticos.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C29H28ClN7O}\)
Peso molecular: \(526.0\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\) (reportado como 526.0)
Masa exacta (monoisotópica): \(525.2043862\) (reportado como 525.2043862)
Carga formal: \(0\)
Conteo de átomos pesados: 38
Superficie polar topológica (TPSA): \(84.6\)
LogP y características estructurales
XLogP calculado: \(4.6\) (reportado como XLogP3‑AA = 4.6)
El XLogP elevado indica una lipofilicidad significativa impulsada por múltiples anillos aromáticos/heteroaromáticos fusionados y solo un donador polar de enlaces de hidrógeno. La TPSA de \(84.6\) es moderada para una molécula pequeña oncológica biodisponible oralmente y soporta polaridad suficiente para la interacción con la diana manteniendo permeabilidad de membrana. El conteo de enlaces rotables es bajo (4), reflejando un andamiaje conformacionalmente restringido (anillo azaspiro y heterociclos fusionados) frecuentemente correlacionado con entropía de unión favorable y biodisponibilidad oral en candidatos a fármaco.
Características 2D clave: múltiples nitrógenos terciarios, indazol cloro-sustituido y un puente espirocilíndrico que impone tridimensionalidad y reduce la flexibilidad conformacional.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
Nombre IUPAC: 1-[6-[4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metilindazol-5-il)pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]prop-2-en-1-ona
SMILES: CC1=CC2=C(C=NN2)C(=C1Cl)C3=C(N(N=C3C4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)C)C6CC7(C6)CN(C7)C(=O)C=C)C
InChI: InChI=1S/C29H28ClN7O/c1-5-24(38)36-14-29(15-36)10-20(11-29)37-17(3)25(26-21-13-31-33-22(21)8-16(2)27(26)30)28(34-37)18-6-7-23-19(9-18)12-32-35(23)4/h5-9,12-13,20H,1,10-11,14-15H2,2-4H3,(H,31,33)
InChIKey: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N
Nota: Los identificadores SMILES e InChI se proporcionan como cadenas exactas para uso en quimioinformática y deben usarse sin cambios al importar en sistemas de modelado o registro.
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
Número CAS: 2653994-08-0
Número Comunidad Europea (EC): 188-657-0
UNII: Q3W0H3V1LQ
ID ChEMBL: CHEMBL5077861
ID KEGG: D13038
Código Tesauro NCI: C177916
Número Nikkaji: J3.792.951D
Número NSC: 846146
InChIKey: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N
Sinónimos y Nombres Genéricos
Los sinónimos reportados y nombres no propietarios incluyen: - Opnurasib - JDQ-443 - JDQ443 - NVP-JDQ-443 - JDQ 443 - (S)-JDQ-443 - opnurasib [INN] - Opnurasib [WHO-DD] - OPNURASIB [USAN]
También se reportan varios nombres sistemáticos IUPAC y variantes como descriptores alternativos; la representación primaria IUPAC se proporciona en la sección de Identificadores Estructurales.
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
Opnurasib es un principio activo farmacéutico (API) en investigación desarrollado como un inhibidor selectivo mutante de KRAS G12C con actividad antineoplásica. Ha avanzado en el desarrollo clínico para indicaciones oncológicas incluyendo cáncer de pulmón de célula no pequeña y de célula pequeña, y ha sido incluido en planes de investigación pediátrica. Su aplicación principal es como terapia dirigida administrada por vía oral en el tratamiento de tumores que presentan mutaciones KRAS G12C.
Contextos de Formulación y Desarrollo
En el desarrollo de formulaciones, la lipofilicidad moderadamente alta de opnurasib (XLogP \(4.6\)) y el área superficial polar modesta sugieren enfoques típicos para moléculas pequeñas oncológicas orales: formas farmacéuticas sólidas para administración oral empleando excipientes solubilizantes, formulaciones a base de lípidos, complejos con ciclodextrinas o sales/dispersión sólida amorfa si la solubilidad es limitante. Las vulnerabilidades metabólicas en aminas terciarias y en la moiety enoona deben considerarse al perfil de biotransformación y metabolitos durante el desarrollo preclínico. No se dispone de un resumen conciso de aplicaciones más allá de su rol como agente oncológico dirigido en el contexto actual; en la práctica, esta sustancia se selecciona basándose en sus propiedades generales descritas.
Especificaciones y Grados
Tipos de Grado Típicos (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Los conceptos típicos de grado comercial para un API en etapa clínica incluyen estándares de investigación/analíticos, lotes manufacturados bajo GMP para suministro clínico y grados técnicos a granel para química de procesos. Para registro y uso clínico se requiere material de grado farmacéutico (GMP) con controles definidos de impurezas y disolventes residuales. Para desarrollo se utilizan patrones de grado analítico para establecer ensayos y perfil de impurezas.
El grado comercial informado para esta sustancia es: EP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos clave de calidad para suministro y control de calidad incluyen identidad (coincidencia con SMILES/InChI/InChIKey), ensayo/potencia (mediante HPLC/UPLC cuantitativo validado), disolventes residuales, impurezas elementales y especificación de sustancias relacionadas/degradantes. Dada la complejidad estructural del compuesto y múltiples centros de nitrógeno, la consistencia estereoquímica y polimórfica, contenido de agua y estabilidad bajo condiciones aceleradas son consideraciones adicionales de calidad. Las pruebas de liberación de lote deben incluir pureza, análisis de catalizadores/metales residuales (si procede) y límites microbiológicos adecuados para la forma farmacéutica.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
Como molécula pequeña oncológica en investigación, se espera que opnurasib tenga actividad farmacológica a concentraciones bajas micromolares a nanomolares, y puede presentar toxicidad sistémica típica de inhibidores de quinasas/vía RAS (efectos fuera de diana, toxicidades en sistemas orgánicos) según la exposición. La manipulación en polvo o en soluciones concentradas requiere minimizar exposición dérmica e inhalatoria. Se recomienda el uso de equipo de protección personal adecuado (guantes, protección ocular, bata) y controles de ingeniería (campana extractora, transferencias cerradas) para reducir la exposición ocupacional.
En ausencia de datos toxicológicos completos en este contexto, trate el compuesto como una molécula pequeña potencialmente peligrosa y siga los procedimientos institucionales para residuos y derrames de principios activos potentes.
Directrices de Almacenamiento y Manejo
Conservar en lugar fresco y seco, lejos de oxidantes fuertes y nucleófilos; proteger de la luz y humedad según la forma sólida seleccionada. Usar atmósfera inerte (nitrógeno) para almacenamiento a largo plazo si las pruebas de estabilidad indican sensibilidad al oxígeno o humedad. Controlar el acceso a áreas de síntesis y formulación y emplear contención adecuada para pesar y transferir polvo. Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben referirse a la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
