Dihidrocodeína (18-11-4) Propiedades Físicas y Químicas
Dihidrocodeína
Opioide morfinano semisintético utilizado como principio activo en el desarrollo de productos analgésicos y antitusígenos y en procedimientos analíticos.
| Número CAS | 18-11-4 |
| Familia | Opioides morfinanos |
| Forma Típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados Comunes | EP, JP |
La dihidrocodeína es un alcaloide morfinano (morfinan) semisintético dentro de la clase de opioides; estructuralmente es un derivado 4,5-epoximorfinano que presenta una amina terciaria N-metilada, un éter arílico 3-metoxi y una función alcohólica secundaria. La fórmula molecular es \(\ce{C18H23NO3}\); el esqueleto contiene múltiples estereocentros definidos y el característico puente 4,5-epóxido de los opioides morfinanos, que en conjunto producen un armazón tricíclico compacto y rígido con una única cadena lateral alifática de baja libertad conformacional. Electrónicamente, la amina terciaria confiere basicidad mientras que los sustituyentes metoxi e hidroxilo modulan tanto la lipofilia como los sitios disponibles para el metabolismo de fase I/II.
Como agonista opioide farmacológicamente activo, la dihidrocodeína es moderadamente lipofílica y sólo débilmente polar según métricas de área superficial polar topológica (TPSA); estas características conllevan una biodisponibilidad oral limitada, en parte por metabolismo de primer paso. La amina terciaria es protonable a pH fisiológico (se reporta \(\mathrm{p}K_a\) básica más abajo), permitiendo la formación de sales solubles en agua (por ejemplo, bitartrato) comúnmente usadas en formulaciones para mejorar la disolución. La vulnerabilidad metabólica se centra en el nitrógeno terciario y la región metoxi/fenólica (O-desmetilación, N-desalquilación y glucuronidación son las principales vías).
Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP, JP.
Propiedades Fisicoquímicas Básicas
Densidad y Forma en Estado Sólido
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto de datos actual.
Punto de Fusión
Punto de fusión: \(112.5\,^\circ\mathrm{C}\).
El punto de fusión reportado corresponde a la forma cristalina de la base libre. Las sales (por ejemplo, bitartrato) tendrán propiedades en estado sólido diferentes y típicamente presentan mayor solubilidad acuosa y rangos de fusión distintos.
Solubilidad y Comportamiento de Disolución
No hay valores directos experimentales de solubilidad acuosa disponibles en el contexto de datos actual. Cualitativamente, la base libre de dihidrocodeína es moderadamente lipofílica (ver LogP más abajo) y muestra una solubilidad acuosa intrínseca limitada; la conversión a sales farmacéuticas usadas habitualmente (bitartrato, fosfato) se emplea para aumentar la velocidad de disolución y la biodisponibilidad oral. La solubilidad en disolventes orgánicos (alcoholes, disolventes clorados) suele ser mayor que en agua debido al sistema de anillos fusionados no polares, aunque el hidroxilo único y la amina terciaria proporcionan cierta capacidad de interacción polar.
Propiedades Químicas
Comportamiento Ácido-Base y \(\mathrm{p}K_a\) Cualitativo
La dihidrocodeína se comporta como una amina terciaria básica. \(\mathrm{p}K_a\) básica reportada = 8.75, indicando que la amina estará predominantemente protonada a pH fisiológico y formará fácilmente sales estables. El estado de protonación influye fuertemente en la solubilidad acuosa, permeabilidad a membranas y selección de formulaciones.
Reactividad y Estabilidad
Como opioide morfinano, la dihidrocodeína es químicamente estable bajo condiciones neutras pero susceptible a transformaciones típicas de aminas terciarias y éteres bencílicos/arílicos metílicos bajo condiciones metabólicas o oxidativas fuertes. Las vías metabólicas incluyen N-desmetilación, O-desmetilación (escisión del grupo 3-metoxi) y glucuronidación de la funcionalidad fenólica/alcohólica secundaria; se han reportado conversiones enzimáticas mediadas por CYP2D6 para la formación del metabolito activo dihidromorfina y mediadas por CYP3A4 para la formación de nordihidrocodeína, así como formación de conjugados 6-glucurónidos. Para almacenamiento químico, evitar exposición prolongada a agentes oxidantes, humedad alta y ácidos o bases fuertes que puedan modificar la estereoquímica o romper enlaces sensibles.
Parámetros Moleculares
Peso Molecular y Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C18H23NO3}\)
Peso molecular: 301.4 g·mol⁻¹ (valor reportado: 301.4)
Masa exacta/monoisotópica: 301.16779360
Otros descriptores calculados: área de superficie polar topológica (TPSA) = 41.9 Ų; número definido de estereocentros = 5; número de enlaces rotatorios = 1. Estos valores reflejan un núcleo rígido, estereoquímicamente rico con flexibilidad conformacional limitada.
LogP y Características Estructurales
LogP reportado XLogP (XLogP3-AA): 2.2, consistente con lipofilia moderada. El equilibrio entre un sistema anular fusionado lipofílico y un hidroxilo polar único más una amina terciaria básica proporciona permeabilidad suficiente a membranas para actividad en el SNC, mientras reduce la hidrofobicidad excesiva que limitaría opciones de formulación. Recuento de enlaces de hidrógeno: donadores = 1; aceptadores = 4.
Identificadores Estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: CN1CC[C@]23[C@@H]4[C@H]1CC5=C2C(=C(C=C5)OC)O[C@H]3[C@H](CC4)O
InChI: InChI=1S/C18H23NO3/c1-19-8-7-18-11-4-5-13(20)17(18)22-16-14(21-2)6-3-10(15(16)18)9-12(11)19/h3,6,11-13,17,20H,4-5,7-9H2,1-2H3/t11-,12+,13-,17-,18-/m0/s1
InChIKey: RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N
(Los identificadores se proporcionan en formato legible por máquina para apoyar flujos de trabajo de quimioinformática y desarrollo de métodos analíticos.)
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
Número CAS: 18-11-4
Número de Comunidad Europea (EC): 204-732-3
UNII: N9I9HDB855
Otros registros y identificadores de bases de datos están disponibles para referencia cruzada en contextos regulatorios y de adquisición.
Sinónimos y Nombres Independientes de Marca
Nombre primario: dihidrocodeína
Sinónimos seleccionados usados en nomenclatura de proveedores y regulatoria: Rapacodin; Paracodin; Paracodeine; DIHYDROCODEINE; Dihydrocodeine [INN]; bitartrato de dihidrocodeína (forma salina); 3-Metoxi-..., (los nombres sistemáticos IUPAC y más largos se usan en especificaciones analíticas).
(Nota: existen múltiples sinónimos históricos y aportados por depositantes; la lista arriba contiene nombres comunes no propietarios y descriptores de sales usados en documentación formulativa y regulatoria.)
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
La dihidrocodeína se utiliza como analgésico opioide y agente antitusígeno. Funciona como un agonista opioide pleno con indicaciones clínicas establecidas para el control del dolor moderado a severo y la supresión de la tos en formulaciones seleccionadas. Las formas empleadas clínicamente incluyen la base libre y sales farmacéuticamente aceptables; la sal bitartrato es una forma activa común en formas de dosificación. También se ha usado en contextos de sustitución de opioides y como alternativa a la codeína en situaciones donde se requiere analgesia más fuerte.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Las estrategias de formulación aprovechan la amina terciaria básica para producir sales solubles en agua (bitartrato, fosfato) que incrementan la tasa de disolución y la biodisponibilidad. Las presentaciones farmacéuticas típicas incluyen tabletas orales, cápsulas y jarabes (las formas salinas favorecen formulaciones en jarabe). El enfoque del desarrollo comúnmente aborda el control de la liberación de la dosis, la mitigación del metabolismo de primer paso y el manejo y etiquetado seguros debido al estatus de sustancia controlada. No se describen formulaciones patentadas específicas aquí; la selección de excipientes y perfiles de liberación sigue los principios estándar para analgésicos opioides administrados por vía oral.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Los conceptos de grado típicamente aplicables a la dihidrocodeína incluyen:
- Grado farmacéutico (para uso como principio activo bajo controles de Buenas Prácticas de Manufactura).
- Grado analítico (material de alta pureza para estándares de referencia y validación de métodos analíticos).
- Grado técnico (para investigación no clínica y ciertos intermedios de fabricación, con límites menos estrictos de impurezas).
Grados comerciales reportados para esta sustancia: EP, JP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad relevantes para la especificación incluyen pureza por ensayo (especificación de isómero activo único), identidad estereoquímica, solventes residuales, contenido de agua y perfil de impurezas (incluyendo impurezas morfinán relacionadas y potenciales degradantes). La forma salina frente a la base libre debe especificarse explícitamente en los certificados de análisis debido a que las propiedades físicas (punto de fusión, solubilidad) y los métodos de ensayo difieren. Los ensayos indicativos de estabilidad deben monitorear productos de N-desalquilación y O-desmetilación como parte de los estudios de vida útil y degradación forzada.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
La dihidrocodeína es un opioide con efectos depresores del sistema nervioso central; los efectos adversos incluyen somnolencia, náuseas, estreñimiento, depresión respiratoria en caso de sobredosis y potencial de adicción y dependencia. Es una sustancia controlada bajo calendarios restrictivos en muchas jurisdicciones y requiere manejo seguro y registro cuidadoso. Se señalan preocupaciones específicas relacionadas con la reproducción y lactancia: el uso materno durante la lactancia puede causar somnolencia en el lactante y, raramente, depresión severa del sistema nervioso central; se recomienda monitorización neonatal cuando el uso materno de opioides continúa durante los primeros días posparto.
Las clasificaciones de peligro GHS reportadas para la dihidrocodeína incluyen toxicidad aguda y categorías de sensibilización respiratoria/dermal; por lo tanto, son necesarias medidas precautorias para evitar la ingestión, inhalación o contacto cutáneo prolongado. Para exposiciones clínicas y ocupacionales, los controles estándar incluyen controles de ingeniería para limitar la generación de polvo y aerosoles, extracción localizada para la manipulación de polvos y procedimientos seguros de dispensación en ambientes controlados.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Manipular dihidrocodeína en áreas aseguradas y con acceso controlado, conforme a la normativa aplicable para sustancias controladas. Usar equipo de protección personal adecuado (guantes, protección ocular, bata de laboratorio) al manipular polvos o soluciones concentradas; minimizar la inhalación y la exposición dérmica. Almacenar en un lugar fresco, seco y bien ventilado, alejado de oxidantes fuertes y pH extremos; controlar la exposición a la luz si la fotostabilidad es una preocupación para los productos formulados. Para información detallada de peligros, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
