Memantina (19982-08-2) Propiedades Físicas y Químicas
Memantina
La memantina es un principio activo amina alifática primaria derivada de adamantano que actúa como antagonista del receptor NMDA y se maneja en el desarrollo farmacéutico, formulación y procesos analíticos.
| Número CAS | 19982-08-2 |
| Familia | Aminas adamantánicas |
| Forma Típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados Comunes | BP, EP, USP |
La memantina es un derivado adamantano tricíclico que funciona como una amina alifática primaria; su nombre IUPAC es 3,5-dimetiladamantan-1-amina. Estructuralmente es un esqueleto adamantano sustituido en las posiciones 3 y 5 por grupos metilo con un único grupo amino primario en la posición 1, formando una estructura hidrocarbonada rígida y compacta en forma de jaula que rodea un único centro básico. La combinación de la jaula adamantano no polar y un único amino primario polar/básico da una baja superficie polar total (TPSA = 26) y capacidad limitada para donar y aceptar enlaces de hidrógeno (donante = 1, aceptor = 1), características que favorecen la permeabilidad a membranas y penetración al sistema nervioso central para la especie protonada.
El comportamiento electrónico y fisicoquímico está dominado por la amina básica. Datos reportados de disociación indican \(\mathrm{p}K_a = 10.27\), por lo que a valores fisiológicos típicos de \(\mathrm{pH}\) el compuesto existe predominantemente en forma protonada (catiónica); la protonación incrementa marcadamente la solubilidad acuosa respecto a la base libre neutral. Los valores calculados y experimentales de lipofilia se agrupan cerca de logP ≈ 3.3, consistente con una lipofilia moderada derivada del núcleo adamantano. La base libre se describe de forma variable en descripciones físicas (aceite o sólido de fusión baja), mientras que las formas cristalinas utilizadas farmacéuticamente suelen ser la sal hidroxiclórica; la formación de sales es la vía habitual para mejorar la solubilidad acuosa y el manejo en estado sólido para formulación.
Los grados comerciales reportados para esta sustancia incluyen: BP, EP, USP.
Propiedades Fisicoquímicas Básicas
Densidad y Forma en Estado Sólido
No hay valor experimentalmente establecido para esta propiedad disponible en el contexto actual.
Las descripciones físicas reportadas experimentalmente son mixtas: la base libre ha sido descrita como aceite, mientras que se informan formas sólidas para materiales cristalinos y sales. La sal hidroxiclórica se reporta como un polvo fino blanco a blanco sucio y puede formar cristales tras recristalización desde alcohol/éter; tales formas salinas son los sólidos farmacéuticos usuales para tableteado y formulaciones de liberación controlada.
Punto de Fusión
Los datos reportados de punto de fusión y transición de fase muestran variabilidad según la forma química y el reporte: se indica un punto de fusión de \(153\,^\circ\mathrm{C}\) para el material base; entradas separadas reportan \(290!-!295\,^\circ\mathrm{C}\) asociados con la sal hidroxiclórica/material cristalino y un punto de fusión específico de \(258\,^\circ\mathrm{C}\) para la sal hidroxiclórica. Estos múltiples valores reflejan diferencias entre base libre y formas salinas así como entre diferentes hábitos cristalinos o condiciones de medición.
Solubilidad y Comportamiento en Disolución
Las anotaciones de solubilidad incluyen la declaración cualitativa “soluble en agua” y un valor cuantitativo de \(4.55\times10^{-2}\ \mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Ambos valores están reportados en los datos disponibles y probablemente reflejan diferentes formas o condiciones de medición (la sal hidroxiclórica frente a la base libre neutral y la posible dependencia del pH). Prácticamente, la solubilidad acuosa para esta clase de aminas alifáticas primarias depende fuertemente del pH: la protonación de la amina (ver \(\mathrm{p}K_a\) más abajo) incrementa sustancialmente la solubilidad acuosa; por tanto, la selección de la sal (ej. hidroxiclórica) y el control del pH son estrategias habituales en formulación para asegurar tasas de disolución reproducibles y biodisponibilidad en formas orales.
Propiedades Químicas
Comportamiento Ácido-Base y pKa Cualitativo
La constante de disociación reportada es \(\mathrm{p}K_a = 10.27\). Como una amina alifática primaria con este \(\mathrm{p}K_a\), la memantina se encontrará mayoritariamente protonada a pH fisiológico y en la mayoría de las formulaciones farmacéuticas acuosas cercanas a pH neutro. La protonación aumenta la polaridad y la solubilidad acuosa y disminuye la partición en membranas de la especie neutral; por el contrario, la base libre neutral es más lipofílica y menos soluble en agua. Esta basicidad predecible y de un solo sitio simplifica la formación de sales (ej. hidroxiclórica) y los métodos dependientes de pH para extracción o cromatografía durante el análisis y la fabricación.
Reactividad y Estabilidad
Químicamente la memantina es una amina primaria unida a un núcleo adamantano con impedimento estérico. Se reporta que el compuesto es “Estable bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas.” Consideraciones típicas de reactividad química: evitar agentes oxidantes fuertes (listados como incompatibles) ya que las aminas alifáticas pueden oxidarse o formar productos de oxidación peligrosos. La descomposición térmica y combustión pueden generar óxidos de carbono, óxidos de nitrógeno (NOx) y, para sales hidroxiclóricas, gas de cloruro de hidrógeno. Para el manejo rutinario, proteger de agentes oxidantes, almacenar en lugar seco y bien ventilado, y seguir precauciones estándar para polvos y aerosoles para limitar la inhalación.
Parámetros Moleculares
Peso Molecular y Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C12H21N}\)
Peso molecular reportado: \(179.30\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Masa exacta/monoisotópica: \(179.167399674\) (según lo proporcionado)
LogP y Características Estructurales
Los descriptores computados de logP disponibles incluyen XLogP = 3.3 y valores log Kow de 3.28 y 3.5 en algunos reportes. Estos valores indican lipofilia moderada consistente con la voluminosa jaula hidrófoba adamantano y una única amina polar. La baja superficie polar topológica (TPSA = 26) y un bajo número de enlaces rotatorios (0) reflejan una molécula rígida y compacta con flexibilidad conformacional limitada—propiedades que favorecen la permeación a través de la barrera hematoencefálica para las especies protonadas y neutras dependiendo de la formulación y el pH.
Identificadores Estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: CC12CC3CC(C1)(CC(C3)(C2)N)C
InChI: InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3
InChIKey: BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
- Número CAS: 19982-08-2
- Número CE: 690-724-9
- UNII: W8O17SJF3T
- ChEBI: CHEBI:64312
- ChEMBL: CHEMBL807
- DrugBank: DB01043
- Identificadores adicionales de registro e internos están presentes en contextos regulatorios y de fabricación para la sal hidroxiclórica y productos relacionados.
Sinónimos y Nombres Genéricos
Sinónimos químicos e INN comunes en la documentación disponible incluyen: Memantina; 3,5‑dimetiladamantan‑1‑amina; 1‑Amino‑3,5‑dimetiladamantano; 3,5‑Dimetil‑1‑aminoadamantano; Memantin; Memantina. (Existen múltiples sinónimos proporcionados por depositantes e identificadores históricos para las formas base libre y sales.)
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
La memantina se utiliza como el ingrediente farmacéutico activo en medicamentos orales para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave y demencias asociadas. La entidad activa se administra con frecuencia como la sal hidrocloruro en formulaciones orales de liberación inmediata y prolongada. Su mecanismo como antagonista no competitivo de afinidad baja a moderada para el receptor NMDA sustenta su papel terapéutico como agente modulador contra la señalización neuronal excitotóxica.
Contextos de Formulación y Desarrollo
El desarrollo farmacéutico emplea típicamente la sal hidrocloruro para obtener formas sólidas cristalinas adecuadas para tableteado y mejorar la solubilidad acuosa y la manejabilidad. Clínicamente se utilizan formulaciones orales tanto de liberación inmediata como prolongada. Los esfuerzos de formulación se centran en controlar la velocidad de disolución, asegurar una biodisponibilidad consistente y prevenir la degradación; el pH y la selección de excipientes son importantes debido a la funcionalidad de amina básica y el perfil de excreción renal que influye en la farmacocinética.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Los conceptos típicos de grado industrial aplicables a esta sustancia incluyen grados farmacéuticos (para la fabricación de principio activo y formulación de producto farmacéutico), grados analíticos (para desarrollo de métodos y patrones de referencia de control de calidad) y grados técnicos (para uso en investigación o no clínico). Los grados comerciales reportados para memantina incluyen: BP, EP, USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad relevantes en todos los grados incluyen identidad (mediante métodos cromatográficos y espectrométricos), ensayo/pureza, control de solventes residuales y metales pesados, contenido de agua y control de impurezas relacionadas o isómeros posicionales. Para uso farmacéutico, es importante el control de la forma cristalina (polimorfismo) y la pureza del contraión (contraión hidrocloruro en muchos productos) para conseguir una disolución reproducible y estabilidad. Los métodos analíticos comúnmente incluyen HPLC con derivatización pre- o post-columna y métodos LC–MS/MS para matrices biológicas.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
Los datos toxicológicos y de seguridad clínica indican que la memantina generalmente se tolera en dosis terapéuticas, pero puede causar efectos adversos en el sistema nervioso central y cardiovascular a exposiciones excesivas; los signos reportados de sobredosis incluyen agitación, confusión, somnolencia, alucinaciones visuales, mareos, bradicardia y, en casos severos, pérdida de conciencia. La unión a proteínas es moderada (≈45%), la eliminación es predominantemente renal con una vida media terminal larga en humanos (vida media terminal reportada ≈ 60–80 horas), y la depuración renal es sensible al pH urinario. El uso concomitante con agentes que alcalinicen la orina puede reducir la depuración y aumentar la exposición sistémica. Se deben considerar interacciones con otros antagonistas NMDA o fármacos secretados por transportadores catiónicos renales en evaluaciones de riesgo. Se han reportado casos raros de hepatotoxicidad clínicamente aparente.
Desde la perspectiva de la manipulación, se ha reportado la sustancia con una anotación de peligro GHS en algunas notificaciones (por ejemplo, H302: nocivo en caso de ingestión en ciertos contextos de reporte). Para la manipulación a granel, evitar la formación de polvo, minimizar la inhalación y el contacto dérmico, y usar ventilación localizada de extracción donde se manipulan polvos. Se recomienda protección respiratoria para polvos molestos (N95/P1) y guantes y protección ocular adecuados para manipulaciones rutinarias; la selección de prendas de protección debe basarse en la escala del proceso y el potencial de exposición.
Para información detallada sobre peligros, transporte y normativas, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (HDS) específica del producto y la legislación local.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Almacenar en envases bien cerrados en un lugar seco, bien ventilado y proteger de agentes oxidantes fuertes. Mantener las sales y materiales formulados en envases estables, etiquetados y adecuados para sustancias farmacéuticas; controlar la humedad en formas higroscópicas. En caso de derrame, evitar la formación de polvo, barrer y recoger el material en envases adecuados para su eliminación según las regulaciones aplicables. Los medios adecuados para extinguir incendios incluyen rocío de agua, espuma resistente al alcohol, polvo químico o dióxido de carbono; los bomberos deben usar aparato de respiración autónomo si es necesario. La eliminación de formulaciones farmacéuticas caducadas o desechos debe seguir las normativas de residuos médicos y ambientales vigentes; no se debe eliminar por vertido a alcantarilla ni desechar en residuos generales sin procedimientos autorizados.
