Propriedades Físico-Químicas do Atogepant (1374248-81-3)
Atogepant
Ingrediente farmacêutico ativo (IFA) oral de pequena molécula antagonista do receptor de CGRP com arcabouço espiral trifluorado de piperidinona, utilizado no desenvolvimento e fabricação de formulações preventivas para enxaqueca.
| Número CAS | 1374248-81-3 |
| Família | Espirano-heterociclo piperidinona |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comuns | EP |
O atogepant é um antagonista sintético de pequena molécula ativo por via oral do receptor do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), pertencente à classe dos gepants para tratamento da enxaqueca. Estruturalmente, é um composto heteroaromático policíclico espiral-azaspiro que contém um núcleo espiral fundido de pirrolo[2,3-b]piridina / ciclopenta[b]piridina ligado via carboxamida secundária a uma piperidinona substituída com múltiplos substituintes fluorados. A fórmula molecular é \(\ce{C29H23F6N5O3}\), apresentando vários átomos de flúor com efeito indutivo (grupos trifluorometil e trifluorofenil), múltiplos heteroátomos (oxigênio e nitrogênio) e uma topologia espiral rígida que reduz a flexibilidade conformacional em relação a análogos lineares.
As características eletrônicas e físico-químicas combinam lipofilicidade moderada e área superficial polar significativa: a molécula possui múltiplos aceptores de ligações de hidrogênio e dois doadores de ligações de hidrogênio, alta área polar superficial topológica e carga formal neutra em condições fisiológicas. Esses atributos proporcionam um equilíbrio entre ligação às proteínas plasmáticas e permeabilidade de membrana — permeabilidade passiva moderada auxiliada pelos grupos fluorados lipofílicos, contrabalançada pela funcionalidade polar e rigidez que limitam a solubilidade aquosa. Do ponto de vista da estabilidade química, as ligações amídicas terciária/secundária e os núcleos heteroaromáticos são relativamente estáveis em condições neutras, mas suscetíveis a transformações metabólicas (oxidação, conjugação fase II) e não à hidrólise abiótica fácil; os substituintes fluorados conferem resistência metabólica e oxidativa aumentada nessas posições.
Farmacologicamente e industrialmente, o atogepant é uma terapia oral aprovada para prevenção da enxaqueca episódica em adultos e é formulado na forma de dose oral sólida. Seu desenvolvimento e uso enfatizam a biodisponibilidade oral apesar da baixa solubilidade aquosa, exigindo estratégias de formulação para garantir dissolução e absorção adequadas para administração uma vez ao dia.
Os graus comerciais comuns relatados para esta substância incluem: EP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma do Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Qualitativamente, o atogepant é uma pequena molécula orgânica cristalina utilizada em formas de dosagem sólida oral (comprimidos). O núcleo espiral rígido, múltiplos anéis aromáticos e substituição por flúor favorecem empacotamento cristalino denso e redução da higroscopicidade comparado a pequenas moléculas altamente polares; portanto, considerações típicas em estado sólido durante o desenvolvimento incluem a triagem de polimorfismo, controle do hábito cristalino para otimizar a compactabilidade na produção de comprimidos e avaliação da distribuição do tamanho das partículas para controlar a velocidade de dissolução.
Ponto de Fusão
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Ponto de fusão e comportamento polimórfico devem ser determinados durante o desenvolvimento da substância líder e no controle de qualidade, já que a baixa solubilidade aquosa e alta cristalinidade podem fazer da taxa de dissolução o fator limitante na absorção oral.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Solubilidade: praticamente insolúvel em água.
A solubilidade aquosa praticamente insolúvel indica desempenho limitado pela dissolução para administração oral; abordagens de formulação comumente usadas para compostos desse tipo incluem redução do tamanho das partículas (micronização), uso de excipientes solubilizantes (tensioativos, ciclodextrinas), dispersões sólidas, formação de sais quando quimicamente viável ou sistemas de liberação à base de lipídios. Na prática clínica, o atogepant é formulado como comprimido oral e demonstra exposição oral aceitável: tempo para concentração plasmática máxima é aproximadamente 2–3 horas, e a farmacocinética é aproximadamente proporcional à dose dentro da faixa de dose clinicamente relevante. Alta ligação às proteínas plasmáticas (≈95,3%) e volume aparente de distribuição moderado (média \(292\ \mathrm{L}\)) também influenciam a exposição à fração livre e distribuição tecidual.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Qualitativamente, a molécula é neutra em condições padrão (carga formal 0). Contém funcionalidade amídica e nitrogênios heterocíclicos que são fracamente básicos ou largamente não básicos quando integrados em sistemas aromáticos; portanto, não se espera protonação forte à \(pH\) fisiológico para a maioria dos heteroátomos. Os dois doadores de ligações de hidrogênio e múltiplos aceptores da molécula contribuem para interações polares, mas não conferem carga iônica permanente.
Reatividade e Estabilidade
A ligação de carboxamida secundária e o núcleo heteroaromático espiral são quimicamente estáveis sob condições neutras encontradas no fabrico e armazenamento. Vulnerabilidades químicas típicas dessa classe incluem hidrólise das ligações amídicas sob condições extremas ácidas ou básicas e possível N-oxidação ou oxidação aromática sob condições fortemente oxidantes. A depuração metabólica é mediada principalmente por biotransformação hepática: o atogepant é submetido a metabolismo oxidativo e conjugação fase II (notadamente a um metabólito glucuronídeo), com CYP3A4 sendo a principal enzima oxidativa. Os substituintes aromáticos fluorados e trifluoroetil aumentam a resistência ao metabolismo oxidativo nessas posições e contribuem para a estabilidade metabólica global. Testes padrão de estabilidade devem avaliar susceptibilidade à hidrólise, oxidação, fotodegradação e conversão polimórfica.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C29H23F6N5O3}\)
Peso molecular: \(603.5\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Massa exata / massa monoisotópica: \(603.17050859\ \mathrm{Da}\)
Esses parâmetros moleculares refletem uma molécula heterocíclica grande e altamente substituída; o peso molecular relativamente alto e o elevado número de heteroátomos influenciam permeabilidade, solubilidade e a necessidade de estratégias de formulação específicas.
LogP e Características Estruturais
XLogP3 (calculado): 3.4
A lipofilicidade computada do atogepanto (XLogP ≈ 3,4) é consistente com uma molécula que equilibra regiões hidrofóbicas aromáticas/trifluorometil com heteroátomos polares e funcionalidade amida. As características estruturais que influenciam o comportamento físico-químico incluem: - Múltiplos motivos fluorados (trifluorofenil, trifluoroetil) que aumentam a lipofilicidade e a estabilidade metabólica. - Um núcleo heterotetracíclico espirótico fundido que aumenta a rigidez molecular e reduz o número de conformações de baixa energia. - Uma ligação carboxamida secundária e vários heteroátomos que aumentam a área de superfície polar (TPSA = 104) e proporcionam capacidade de formação de ligações de hidrogênio (contagem de doadores de H = 2; contagem de aceitadores = 11), reduzindo a solubilidade aquosa, mas melhorando interações específicas com alvos e ligação proteica (~95,3%).
Combinadas, essas características explicam permeabilidade moderada às membranas, alta ligação a proteínas e baixa solubilidade aquosa.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: C[C@@H]1C@@HC6=C(C=CC(=C6F)F)F
InChI: InChI=1S/C29H23F6N5O3/c1-13-16(22-18(30)4-5-19(31)23(22)32)8-20(26(42)40(13)12-29(33,34)35)38-25(41)15-7-14-9-28(10-21(14)37-11-15)17-3-2-6-36-24(17)39-27(28)43/h2-7,11,13,16,20H,8-10,12H2,1H3,(H,38,41)(H,36,39,43)/t13-,16-,20+,28+/m1/s1
InChIKey: QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N
(Os SMILES, InChI e InChIKey são fornecidos para a desambiguação estrutural e fluxos de trabalho de quimioinformática.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
Número CAS: 1374248-81-3
Outros identificadores (selecionados): UNII 7CRV8RR151; ChEBI CHEBI:196955; ChEMBL CHEMBL3991065; DrugBank DB16098; DSSTox DTXSID901337079; KEGG D11313; InChIKey QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N.
Sinônimos e Nomes Genéricos
Os nomes comuns e sinônimos relatados para esta substância incluem: atogepanto; Qulipta; MK-8031; AGN-241689; Aquipta. O nome sistemático no estilo IUPAC e sinônimos adicionais fornecidos pelo depositante estão disponíveis para descrição química inequívoca em documentação regulatória e de patentes.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
O atogepanto é desenvolvido e utilizado como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) para a prevenção da enxaqueca episódica em adultos; atua como antagonista seletivo oral do receptor CGRP. Aprovações regulatórias em grandes jurisdições suportam seu papel como terapia preventiva comercializada para enxaqueca administrada uma vez ao dia. Como IFA, a formulação, fabricação, controle analítico e dossiê regulatório do atogepanto focam em assegurar características consistentes de dissolução, controle de polimorfos e perfil de impurezas/substâncias relacionadas.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
O atogepanto é fabricado e formulado na forma de dosagem sólida oral (comprimido). A farmacocinética clínica relevante para o desenvolvimento da formulação inclui: tempo para concentração máxima aproximadamente 2–3 horas após administração oral, meia-vida de eliminação aproximadamente \(11\ \mathrm{h}\), depuração oral aparente média de aproximadamente \(19\ \mathrm{L}\,\mathrm{h}^{-1}\), e volume de distribuição aparente médio de \(292\ \mathrm{L}\). A eliminação é principalmente metabólica (mediada por CYP3A4) com fração significativa da dose administrada recuperada nas fezes. Dada a insolubilidade prática em água do composto e alta ligação a proteínas, as estratégias de formulação focam em alcançar dissolução reprodutível, manter estabilidade química e garantir biodisponibilidade consistente com o regime de dosagem clínica aprovado.
Especificações e Níveis de Qualidade
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Os conceitos típicos de grau aplicáveis ao atogepanto como IFA incluem grau farmacêutico (substância ativa farmacopéica/comercial adequada para formulação em produtos medicinais), padrões de referência analíticos e graus técnicos/intermediários para fabricação em etapas anteriores. A seleção do grau depende do uso pretendido (clínico, testes de liberação regulatória, fabricação em larga escala). O grau comercial listado associado a esta substância é: EP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Espera-se que o material grau farmacêutico seja caracterizado e controlado quanto à identidade, teor, impurezas (substâncias relacionadas e produtos de degradação), solventes residuais, metais pesados, distribuição do tamanho de partícula, forma polimórfica, conteúdo residual de água e limites microbiológicos, quando aplicável. A consistência entre lotes na forma cristalina e tamanho de partícula é importante para controlar a compressibilidade e dissolução do comprimido. Para padrões analíticos, são requeridas alta pureza e valores de teor certificados. Material grau técnico destinado a intermediários de processo pode ter critérios de aceitação mais amplos, mas ainda deve ser controlado para evitar impacto na qualidade do produto final.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Dados de segurança clínica indicam que, em ensaios controlados, ocorreram elevações transitórias leves a moderadas de aminotransferases séricas em uma pequena porcentagem de pacientes (aproximadamente 1–2%), sem casos confirmados de lesão hepática clinicamente aparente atribuída ao atogepanto nos conjuntos de dados aqui resumidos. A ligação a proteínas é alta (≈95,3%), o que reduz as concentrações livres plasmáticas, mas pode influenciar potencial de interação medicamentosa. O metabolismo hepático (CYP3A4) é a principal via de depuração; portanto, a coadministração com moduladores fortes de CYP3A4 pode afetar a exposição sistêmica e deve ser considerada na avaliação de riscos.
Do ponto de vista de exposição ocupacional, como um IFA cristalino de baixa volatilidade e praticamente insolúvel em água, a exposição por inalação é principalmente uma preocupação para pós finos durante a fabricação. Controles padrão de higiene industrial (ventilação local exaustora, controle de poeira) e equipamentos de proteção individual (luvas, proteção ocular, proteção respiratória durante o manuseio do pó) são adequados. A limpeza de derramamentos deve minimizar a geração de poeira e utilizar solventes compatíveis ou sistemas de vácuo equipados com filtros apropriados.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Armazenar em recipientes bem fechados em local fresco, seco, bem ventilado, protegido da luz e da umidade; aplicam-se condições padrão de armazenamento e protocolos de estabilidade para IFA farmacêutico. Evitar agentes oxidantes fortes e condições extremas de pH que possam promover hidrólise ou degradação. Para informações detalhadas sobre riscos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
