Dihidrocodeína (18-11-4) Propriedades Físico-Químicas
Dihidrocodeína
Opioide morphinan semi-sintético utilizado como ingrediente farmacêutico ativo no desenvolvimento de produtos analgésicos e antitussígenos e em fluxos analíticos.
| Número CAS | 18-11-4 |
| Família | Opioides morphinan |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Padrões Comuns | EP, JP |
A dihidrocodeína é um alcaloide morphinan semi‑sintético (morfinano) da classe dos opioides; estruturalmente, é um derivado 4,5‑epoxymorphinan contendo uma amina terciária N‑metil, um éter aril 3‑metoxi e uma função álcool secundário. A fórmula molecular é \(\ce{C18H23NO3}\); o esqueleto contém múltiplos estereocentros definidos e a característica ponte 4,5‑epóxi dos opioides morphinan, os quais juntos produzem uma estrutura tricíclica compacta e rígida com uma única cadeia lateral alifática de baixa liberdade conformacional. Electronicament, a amina terciária confere basicidade enquanto os substituintes metoxi e hidroxila modulam tanto a lipofilicidade quanto os sítios disponíveis para metabolismo de fase I/II.
Como agonista opioide farmacologicamente ativo, a dihidrocodeína é moderadamente lipofílica e apenas fracamente polar segundo métricas de superfície polar topológica (TPSA); essas características levam a biodisponibilidade oral limitada em parte devido ao metabolismo de primeira passagem. A amina terciária é protonável em pH fisiológico (valor básico \(\mathrm{p}K_a\) reportado abaixo), permitindo a formação de sais solúveis em água (ex.: bitartarato) comumente usados em formulações para melhorar a dissolução. A vulnerabilidade metabólica está centrada no nitrogênio terciário e na região metoxi/fenólica (O-desmetilação, N-desalquilação e glucuronidação são as principais vias).
Padrões comerciais comuns reportados para esta substância incluem: EP, JP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma de Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido para essa propriedade disponível no contexto atual de dados.
Ponto de Fusão
Ponto de fusão: \(112,5\,^\circ\mathrm{C}\).
O ponto de fusão reportado corresponde à forma cristalina da base livre. Formas salinas (ex.: bitartarato) apresentam propriedades físicas sólidas diferentes e normalmente exibem maior solubilidade em água e faixas de fusão distintas.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Não estão disponíveis valores experimentais diretos de solubilidade aquosa no contexto atual de dados. Qualitativamente, a base livre da dihidrocodeína é moderadamente lipofílica (veja LogP abaixo) e apresenta solubilidade aquosa intrínseca limitada; a conversão em sais farmacêuticos usados (bitartarato, fosfato) é rotineiramente empregada para aumentar a taxa de dissolução e biodisponibilidade oral. A solubilidade em solventes orgânicos (álcoois, solventes clorados) tipicamente supera a da água devido ao sistema de anel fundido apolar, mas o único grupo hidroxila e a amina terciária fornecem alguma capacidade de interação polar.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
A dihidrocodeína comporta-se como uma amina terciária básica. \(\mathrm{p}K_a\) básico reportado = 8,75, indicando que a amina estará predominantemente protonada em pH fisiológico e forma sais estáveis com facilidade. O estado de protonação influencia fortemente a solubilidade aquosa, permeabilidade de membrana e seleção de formulação.
Reatividade e Estabilidade
Como opioide morphinan, a dihidrocodeína é quimicamente robusta em condições neutras, mas suscetível a transformações típicas de aminas terciárias e éteres metílicos benzílicos/arílicos sob condições metabólicas ou fortemente oxidativas. Vias metabólicas incluem N-desmetilação, O-desmetilação (clivagem do grupo 3‑metoxi) e glucuronidação das funcionalidades fenólica/álcool secundário; conversões enzimáticas relatadas incluem a formação mediada por CYP2D6 do metabólito ativo dihidromorfina e formação mediada por CYP3A4 da nordihidrocodeína, bem como formação de conjugados 6‑glucuronídeos. Para armazenamento químico, evitar exposição prolongada a agentes oxidantes, alta umidade e ácidos ou bases fortes que possam modificar estereoquímica ou clivar ligações sensíveis.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C18H23NO3}\)
Peso molecular: 301,4 g·mol⁻¹ (valor reportado: 301,4)
Massa exata/monoisotópica: 301,16779360
Outros descritores computados: superfície polar topológica (TPSA) = 41,9 Ų; contagem definida de estereocentros = 5; contagem de ligações rotativas = 1. Esses valores refletem um núcleo rígido, estereoquimicamente rico com flexibilidade conformacional limitada.
LogP e Características Estruturais
LogP reportado (XLogP3‑AA): 2,2, consistente com lipofilicidade moderada. O equilíbrio entre um sistema de anel fundido lipofílico e um grupo hidroxila polar único mais uma amina terciária básica confere permeabilidade suficiente para atividade no sistema nervoso central, reduzindo ao mesmo tempo a hidrofobicidade excessiva que limitaria opções de formulação. Contagens de ligações de hidrogênio: doador de H = 1; aceitador de H = 4.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: CN1CC[C@]23[C@@H]4[C@H]1CC5=C2C(=C(C=C5)OC)O[C@H]3[C@H](CC4)O
InChI: InChI=1S/C18H23NO3/c1-19-8-7-18-11-4-5-13(20)17(18)22-16-14(21-2)6-3-10(15(16)18)9-12(11)19/h3,6,11-13,17,20H,4-5,7-9H2,1-2H3/t11-,12+,13-,17-,18-/m0/s1
InChIKey: RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N
(Identificadores são fornecidos em formato legível por máquina para suportar fluxos de trabalho de quimioinformática e desenvolvimento de métodos analíticos.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
Número CAS: 18-11-4
Número da Comunidade Europeia (EC): 204-732-3
UNII: N9I9HDB855
Outros registros e identificadores de base de dados estão disponíveis para referência cruzada em contextos regulatórios e de aquisição.
Sinônimos e Denominações Não Proprietárias
Nome primário: dihidrocodeína
Sinônimos selecionados presentes na nomenclatura de fornecedores e regulatória: Rapacodin; Paracodin; Paracodeine; DIHYDROCODEINE; Dihydrocodeine [INN]; Dihydrocodeine bitartrate (forma salina); 3‑Metoxi‑..., (nomes IUPAC e sistemáticos mais longos são usados em especificações analíticas).
(Nota: múltiplos sinônimos históricos e fornecidos pelo depositante existem; a lista acima contém nomes comuns não proprietários e descritores de sais usados em documentação regulatória e de formulação.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Ativo ou Intermediário
A dihidrocodeína é usada como agente analgésico e antitussígeno opioide. Atua como agonista opioide completo com indicações clínicas estabelecidas para controle de dor moderada a severa e para supressão da tosse em formulações selecionadas. Formas clinicamente empregadas incluem a base livre e sais farmacêuticamente aceitos; o sal bitartarato é uma forma ativa comum para formas farmacêuticas. Também tem sido usada em contextos de substituição opioide e como alternativa à codeína em situações em que analgesia mais forte é necessária.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
As estratégias de formulação aproveitam a amina terciária básica para produzir sais solúveis em água (bitartrato, fosfato) que aumentam a taxa de dissolução e a biodisponibilidade. As opções típicas de apresentação farmacêutica incluem comprimidos orais, cápsulas e xaropes (as formas salinas favorecem as formulações em xarope). O foco do desenvolvimento geralmente aborda o controle da liberação da dose, a mitigação do metabolismo de primeira passagem e o manuseio e rotulagem seguros devido ao status de substância controlada. Nenhuma formulação proprietária específica é descrita aqui; a seleção de excipientes e perfis de liberação segue os princípios padrão para analgésicos opioides administrados por via oral.
Especificações e Graus
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Os conceitos típicos de grau aplicáveis à diidrocodeína incluem:
- Grau farmacêutico (para uso como ingrediente farmacêutico ativo sob controles de Boas Práticas de Fabricação).
- Grau analítico (material de alta pureza para padrões de referência e validação de métodos analíticos).
- Grau técnico (para pesquisa não clínica e certos intermediários de fabricação, com limites menos rigorosos para impurezas).
Graus comerciais reportados para esta substância: EP, JP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Os atributos de qualidade relevantes para especificação incluem teor de pureza (especificação de isômero ativo único), identidade estereoquímica, solventes residuais, teor de água e perfil de impurezas (incluindo impurezas relacionadas do tipo morfinano e potenciais produtos de degradação). A forma salina versus base livre deve ser especificada explicitamente nos certificados de análise, pois as propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade) e os métodos de ensaio diferem. Ensaios indicativos de estabilidade devem monitorar produtos de N-desalquilação e O-desmetilação como parte dos estudos de vida útil e degradação forçada.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
A diidrocodeína é um opioide com efeitos depressores no sistema nervoso central; seus efeitos adversos incluem sonolência, náusea, constipação, depressão respiratória em caso de overdose e potencial para dependência e vício. É uma substância controlada sob cronogramas restritivos em muitas jurisdições e requer manuseio seguro e registro de controle. Observam-se preocupações específicas em relação à reprodução e lactação: o uso materno durante a amamentação pode causar sonolência no lactente e, raramente, depressão grave do sistema nervoso central; recomenda-se monitoramento neonatal quando o uso materno de opioides continua nos primeiros dias pós-parto.
As classificações de perigo segundo o SGH (Sistema Globalmente Harmonizado) reportadas para diidrocodeína incluem toxicidade aguda e categorias de sensibilização respiratória/dermal; portanto, medidas de precaução são necessárias para evitar ingestão, inalação ou contato prolongado com a pele. Para exposições clínicas e ocupacionais, os controles padrão incluem controles de engenharia para limitar a geração de poeira e aerossol, exaustão local para manuseio de pós e procedimentos seguros de dispensação em ambientes controlados.
Diretrizes para Armazenamento e Manuseio
Manuseie a diidrocodeína em áreas seguras e com controle de acesso, conforme regulamentos aplicáveis a substâncias controladas. Utilize equipamentos de proteção individual adequados (luvas, proteção ocular, jaleco) ao manusear pós ou soluções concentradas; minimize a inalação e a exposição dérmica. Armazene em local fresco, seco e bem ventilado, afastado de agentes oxidantes fortes e pH extremo; controle a exposição à luz se a fotostabilidade for uma preocupação para produtos formulados. Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Segurança do Produto (FDS) específica e a legislação local.
