Sulpirida (15676-16-1) Propriedades Físicas e Químicas
Sulpirida
Molécula pequena antipsicótica da classe das benzamidas contendo um grupo sulfonamida, tipicamente manuseada como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) cristalino para pesquisa e desenvolvimento farmacêutico, desenvolvimento de formulações e uso como padrão analítico.
| Número CAS | 15676-16-1 |
| Família | Benzamidas (sulfonamida) |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Classes Comuns | BP, EP, JP, USP |
A sulpirida é uma benzamida substituída pertencente à classe estrutural benzamida/sulfonamida de agentes antipsicóticos. Estruturalmente, combina um núcleo benzamida o-anisóilo (2-metoxi) substituído na posição 5 com um grupo aminosulfonil (sulfamoil) e ligado ao nitrogênio a uma cadeia lateral N-alquilpirrolidinil (substituinte (N-etilpirrolidin-2-il)metila). A molécula contém múltiplos grupos funcionais polares (uma amida, uma sulfonamida e um substituinte metoxi) junto com um heterociclo alifático terciário, conferindo uma topologia lipofílica-polar mista que modula a afinidade aos receptores e propriedades ADME.
As principais características eletrônicas e físico-químicas incluem uma amina terciária básica livre (pirrolidina) capaz de protonação, uma área polar superficial topológica alta (TPSA = 110) e múltiplos aceitadores e doadores de ligação por hidrogênio (HBondAcceptorCount = 6; HBondDonorCount = 2). A presença combinada de um centro básico ionizável e várias funcionalidades polares fortes gera um composto predominantemente protonado em pH fisiológico, moderadamente solúvel em água, mas com permeabilidade passiva de membrana limitada; o clearance metabólico é baixo e a excreção renal do fármaco inalterado é significativa.
Farmacologicamente, a sulpirida atua como antagonista seletivo dos receptores dopaminérgicos D2/D3 e é utilizada clinicamente como antipsicótico, antidepressivo e antiemético em determinadas jurisdições. Seu perfil físico-químico (peso molecular 341,4; logP modesto; TPSA alta) fundamenta o comportamento em dosagem oral, como biodisponibilidade oral limitada e eliminação renal substancial do fármaco inalterado; essas propriedades são relevantes para formulação, toxicologia e considerações regulatórias. Classes comerciais comuns relatadas para esta substância incluem: BP, EP, JP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Estado Sólido
Descrição física: Sólido.
Não há valor experimental numérico de densidade disponível no contexto atual. O caráter em estado sólido é compatível com um IFA isolado como sólido cristalino ou microcristalino adequado para compressão em comprimidos ou encapsulamento; polimorfismo e hábito cristalino devem ser caracterizados durante o desenvolvimento de formulação.
Ponto de Fusão
Ponto de fusão reportado: 178 °C (listado como "178 \u00b0C" nos dados fonte).
O ponto de fusão relativamente alto é consistente com um núcleo aromático moderadamente rígido e múltiplos sítios fortes de ligação intermolecular por hidrogênio (amida e sulfonamida), fatores que comumente geram sólidos cristalinos com temperatura elevada de fusão.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Valores experimentais reportados de solubilidade: - 5,37e-01 g/L - >51,2 [ug/mL] (média dos resultados em pH 7,4)
A sulpirida apresenta solubilidade aquosa mensurável próximo ao pH fisiológico; a presença de uma amina terciária básica (ver seção Ácido-Base) promove protonação e solubilização em pH ácido a neutro. A combinação de solubilidade aquosa moderada e TPSA alta (110) tipicamente resulta em comportamento limitado pela dissolução, e não pela solubilidade em formulações orais; entretanto, a baixa permeabilidade passiva de membrana (ver Parâmetros Moleculares) pode tornar a absorção limitada tanto pela dissolução quanto pela permeabilidade. Estratégias de formulação (ex.: redução do tamanho de partículas, seleção da forma salina quando aplicável, ou uso de solubilizantes) são comumente empregadas para otimizar a absorção oral de IFAs com perfis semelhantes.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Constante de dissociação reportada: pKa = 9,12.
A sulpirida possui uma amina terciária básica (pirrolidina) cuja base conjugada apresenta pKa reportado de 9,12. Em pH fisiológico (pH = 7,4) a relação de Henderson–Hasselbalch prevê que a amina alifática estará predominantemente protonada; usando a expressão padrão para fração protonada, essa fração é aproximadamente \[ \frac{1}{1+10^{\mathrm{pH}-\mathrm{p}K_a}}\approx0.98, \] ou seja, cerca de 98% protonada a pH=7,4. A protonação aumenta a solubilidade aquosa e reduz a permeabilidade de membrana para difusão passiva, o que está em concordância com a baixa permeabilidade Caco‑2 medida.
Reatividade e Estabilidade
A reatividade química é dominada pelas funcionalidades amida e sulfonamida e pelo substituinte metoxi aromático. Considerações gerais de estabilidade: - O grupo arilsulfonamida e os grupos benzamida são quimicamente robustos em condições neutras e não são suscetíveis à hidrólise não enzimática rápida; a hidrólise da amida requer condições fortemente ácidas/básicas ou atividade enzimática. - O grupo metoxi aromático é suscetível a transformações metabólicas oxidativas de fase I em algumas vias de biotransformação, embora dados metabólicos relatados indiquem que a substância parental seja largamente recuperada inalterada (ver notas farmacocinéticas). - A estabilidade em estado sólido será afetada por umidade e temperatura devido a redes de ligações de hidrogênio; testes rotineiros de estabilidade sob condições ICH são necessários para desenvolvimento farmacêutico.
Não há constantes específicas experimentais de taxa de degradação ou dados cinéticos de hidrólise disponíveis no contexto atual.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C15H23N3O4S}\)
- Peso molecular (reportado): 341,4
- Massa exata / massa monoisotópica: 341.14092740
A fórmula \(\ce{C15H23N3O4S}\) engloba o núcleo benzamida, um substituinte sulfamoil (contribuindo com enxofre e oxigênios adicionais) e uma cadeia alifática pirrolidina. O peso molecular posiciona a sulpirida dentro da faixa típica para agentes do sistema nervoso central de pequeno porte.
Outros descritores moleculares calculados (conforme relatado): - Área polar superficial topológica (TPSA): 110 - Complexidade: 505 - Contagem de átomos pesados: 23 - Carga formal: 0 - Contagem de átomos isotópicos: 0 - Estereocentros definidos/indefinidos: contagem de estereocentros definidos = 0; contagem de estereocentros indefinidos = 1 - Contagem de unidades ligadas covalentemente: 1
LogP e Características Estruturais
Valores reportados de particionamento/logP: - XLogP (computado): 0,6 - LogP (variants experimental/computado): 0,57 e 0,6
Os valores baixos a próximos de neutros de logP indicam lipofilicidade modesta. Fatores estruturais que moldam a lipofilicidade e ligação incluem: - Um núcleo aromático benzamida hidrofóbico que contribui para interações com receptores. - Substituintes polares (sulfonamida, amida, metoxi) e uma amina terciária ionizável que aumentam a afinidade por água e TPSA. - Um heterociclo alifático terciário (N-etilpirrolidina) que fornece o centro básico responsável pela protonação e interação com receptores dopaminérgicos.
A combinação de baixo LogP, alta TPSA e múltiplos grupos formadores de ligações de hidrogênio prediz permeabilidade transcelular passiva limitada, consistente com a permeabilidade medida em células Caco‑2.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES:
CCN1CCCC1CNC(=O)C2=C(C=CC(=C2)S(=O)(=O)N)OC - InChI:
InChI=1S/C15H23N3O4S/c1-3-18-8-4-5-11(18)10-17-15(19)13-9-12(23(16,20)21)6-7-14(13)22-2/h6-7,9,11H,3-5,8,10H2,1-2H3,(H,17,19)(H2,16,20,21) - InChIKey:
BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N
(Identificadores fornecidos conforme disponibilizado; utilize essas cadeias para correspondência espectral, mapeamento em bases de dados e desenvolvimento de métodos analíticos.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número CAS: 15676-16-1
- Número da Comunidade Europeia (CE): 239-753-7
- UNII: 7MNE9M8287
- ID ChEBI: CHEBI:32168
- ID ChEMBL: CHEMBL26
- ID DrugBank: DB00391
- ID KEGG: D01226
- Código ATC: N05AL01
Esses identificadores de registro são usados para registros regulatórios, aquisição e especificação da cadeia de suprimento.
Sinônimos e Nomes Genéricos (INN)
Sinônimos representativos e nomes genéricos internacionais (selecionados dentre os nomes fornecidos): - Sulpirida - Sulperida - Dogmatil - Aiglonyl - N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-2-metoxi-5-sulfamobenzamida - (±)-sulpirida - Sulpiridum
(Existe uma lista ampla de sinônimos comerciais e históricos; os acima são designações representativas usadas em contextos clínicos e químicos.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A sulpirida é utilizada primariamente como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) com indicações antipsicóticas, antidepressivas e antieméticas nos países onde está autorizada. Atua farmacodinamicamente como antagonista seletivo dos receptores dopaminérgicos D2/D3. O uso clínico inclui tratamento da esquizofrenia aguda e crônica; as considerações posológicas refletem uma duração de ação relativamente curta e administração em duas doses diárias em muitos regimes.
O status regulatório varia conforme a jurisdição; é autorizada em alguns países, mas não aprovada por certas autoridades regulatórias em outros. Seu papel principal na fabricação é como IFA acabado, e não como intermediário sintético em grandes processos químicos comerciais.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
Principais considerações de formulação e desenvolvimento orientadas por dados físico-químicos: - A biodisponibilidade oral é modesta (biodisponibilidade oral reportada ≈ 27 ± 9%), e a substância sofre excreção renal substancial do fármaco inalterado após a administração; esses parâmetros afetam a seleção da dose e a otimização da biodisponibilidade. - A molécula está predominantemente protonada em pH fisiológico, o que aumenta a solubilidade aquosa, mas reduz a permeabilidade passiva; as estratégias de formulação devem equilibrar dissolução e absorção (por exemplo, controle da taxa de dissolução, engenharia de partículas e seleção de excipientes adequados). - Baixo metabolismo (grande proporção da dose recuperada inalterada na urina) simplifica os requisitos de perfilamento de metabólitos, mas enfatiza a necessidade de caracterização da depuração renal e potencial acumulação em casos de disfunção renal.
Não foram fornecidas informações sobre química de processo proprietária ou condições de fabricação no contexto atual dos dados.
Especificações e Grades
Tipos Típicos de Grades (Farmacêutica, Analítica, Técnica)
Categorias típicas de grades aplicáveis a IFA dessa classe incluem: - Grau farmacêutico (IFA): material fabricado sob padrões adequados para formulação de medicamentos, com documentação para identidade, pureza, ensaio e perfil de impurezas. - Grau padrão analítico: material de alta pureza usado como padrão de referência em validação de métodos e controle de qualidade. - Grau técnico: material para pesquisa não clínica ou industrial, onde podem ser aplicados limites de especificação inferiores.
Grades comerciais reportadas para sulpirida: BP, EP, JP, USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade tipicamente controlados para sulpirida como IFA incluem: - Ensaio (potência) e perfil de substâncias relacionadas/impurezas. - Solventes residuais e teor de água. - Distribuição de tamanho de partículas e formas polimórficas (cristalinidade), que influenciam dissolução e biodisponibilidade. - Impurezas microbiológicas e elementares, quando aplicável.
Limites numéricos específicos, critérios de aceitação e certificados de análise são estabelecidos pelos fabricantes e apresentados nas especificações do produto para cada grau; tais detalhes não são reproduzidos aqui.
Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Dados chave de toxicologia e exposição: - Ligação protéica: aproximadamente 40% (predominantemente à albumina). - Meia-vida biológica: relatos indicam valores médios de meia-vida na faixa de aproximadamente 7,15 a 8,3 horas (pequeno número de sujeitos relatados). - Metabolismo e excreção: cerca de 95% da dose é reportada como não metabolizada; a eliminação renal recupera uma grande fração do fármaco inalterado (dose intravenosa ~70 ± 9% na urina em 36 horas; dose oral ~27 ± 9% recuperada na urina). - Segurança farmacodinâmica: pacientes podem apresentar reações extrapiramidais, agitação motora e rara, porém grave, síndrome neuroleptica maligna associada a antagonistas dos receptores de dopamina. - Lactação: o composto aumenta a prolactina sérica e é excretado no leite materno em quantidades substanciais; recomenda-se cautela em lactantes e evitar em certas situações clínicas. - Classificações regulatórias de perigos relatadas incluem declarações de perigo GHS como H302/H312/H332 (nocivo se ingerido/contacto com pele/inalação) em algumas notificações e H361 (suspeito de prejudicar a fertilidade ou o feto) em outras; as classificações variam conforme jurisdição e notificações de fornecedores, podendo refletir perfis distintos de impurezas/aditivos.
Medidas de controle de exposição para a classe do IFA: - Evitar geração de pó e exposição por inalação; usar exaustão local ou isolamento para manuseio de pós. - Utilizar equipamento de proteção individual adequado (luvas, proteção ocular e respiratória se houver possibilidade de formação de pó). - Evitar coadministração de álcool em indivíduos tratados (álcool potencializa efeitos sedativos).
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulatórios, consulte a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
Orientações para Armazenamento e Manuseio
Orientações gerais para armazenamento e manuseio apropriadas para um IFA farmacêutico com grupos funcionais polares e estabilidade térmica moderada: - Armazenar em recipiente bem fechado, protegido de exposição prolongada a calor e umidade elevada. - Evitar exposição a agentes oxidantes fortes e condições extremas de pH que podem acelerar a degradação. - Manter segregação apropriada e acesso controlado para IFAs; implementar boas práticas de fabricação e garantia de qualidade para manuseio e amostragem.
Para condições detalhadas de armazenamento, vida útil e incompatibilidades, consulte a documentação do fabricante e a FDS específica do produto.
