Opnurasib (2653994-08-0) Propriedades Físicas e Químicas
Opnurasib
Inibidor heterocíclico de pequena molécula direcionado à variante oncogênica KRAS G12C, desenvolvido para pesquisa em oncologia e programas clínicos de desenvolvimento.
| Número CAS | 2653994-08-0 |
| Família | Fármaco de pequena molécula contendo indazol |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comuns | EP |
Opnurasib é um inibidor sintético de pequena molécula da classe spirocíclica indazol/pirazol, projetado para direcionar o KRAS G12C oncogênico. Estruturalmente, combina dois motes substituídos de indazol ligados por um núcleo 1H-pirazol e um esqueleto 2-azaspiro[3.3]heptano terminado por uma farmacófora cetona α,β‑insaturada (enona). A fórmula molecular é \(\ce{C29H28ClN7O}\); a estrutura é polieteraromática com um único substituinte halogenado (Cl) e múltiplos centros nitrogenados terciários que conferem caráter básico heterocíclico em nitrogênios específicos dos anéis, mantendo carga formal geral neutra.
As características eletrônicas e físico-químicas incluem uma lipofilicidade calculada moderadamente alta (XLogP) combinada com uma área de superfície polar topológica consistente com inibidores de quinase/caminho RAS permeáveis à célula. A molécula possui um doador e múltiplos aceitadores de ligação de hidrogênio, indicando potencial para interações específicas dirigidas com proteínas-alvo mantendo equilíbrio entre solubilidade aquosa e permeabilidade de membrana. A presença do anel azaspiro tensionado e do conector enona sugere sítios suscetíveis a transformações metabólicas (por exemplo, metabolismo oxidativo fase I e conjugação em nitrogênio ou redução da enona) e fornece uma topologia tridimensional rígida que favorece ligação seletiva.
Relevância farmacológica: Opnurasib é um agente antineoplásico investigacional bioativo por via oral que inibe seletivamente a sinalização do mutante KRAS G12C e avançou para estágio avançado de desenvolvimento clínico em indicações oncológicas incluindo câncer de pulmão. Seu desenho reflete estratégias atuais de química medicinal para inibição seletiva de mutantes RAS: engajamento covalente ou não covalente apertado do sítio mutante (heterociclos baseados em estrutura) combinado com lipofilicidade e área polar de fármaco para possibilitar exposição sistêmica. Graus comerciais comuns reportados para esta substância incluem: EP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no conjunto atual de dados.
Qualitativamente, opnurasib é um heterociclo múltiplo anelar com poucos doadores de ligação de hidrogênio (um) e vários aceitadores (quatro), características que comumente resultam em sólidos cristalinos quando sintetizados como um único estereoisômero. A presença de um aril-cloreto e múltiplos heterociclos fundidos frequentemente resulta em sólido de ponto de fusão elevado, baixa volatilidade e higroscopicidade moderada; contudo, hábito cristalino específico, polimorfismo e densidade requerem caracterização experimental.
Ponto de Fusão
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no conjunto atual de dados.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no conjunto atual de dados.
Expectativas qualitativas: dado o XLogP \(4.6\) e área de superfície polar topológica \(84.6\), opnurasib provavelmente apresenta solubilidade aquosa baixa a moderada em condições ambiente e solubilidade aprimorada em solventes orgânicos polares (ex.: DMSO, acetonitrila) e meios biorelevantes quando formulado com excipientes solubilizantes. O único doador e múltiplos aceitadores de ligação de hidrogênio favorecem estratégias de formulação que explorem modulação de pH, cosolventes, formas salinas (se houver sítios ionizáveis permitirem) ou modificações no estado sólido (dispersões amorfas) para aumentar a taxa de dissolução para administração oral.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no conjunto atual de dados.
Qualitativamente, opnurasib contém vários átomos básicos de nitrogênio heterocíclicos (indazol e aminas terciárias pirazol/azacíclicas). A carga formal é reportada como \(0\), indicando que a base livre neutra é a espécie dominante em condições típicas. A protonação é mais provável nos nitrogênios terciários azaspiro, com valores de pKa esperados em faixa básica a levemente básica para aminas terciárias alifáticas, e basicidade muito menor para o nitrogênio N–H do indazol (se presente) e nitrogênios do tipo pirazol. Os equilíbrios de protonação influenciam solubilidade e permeabilidade de membrana e devem ser determinados experimentalmente para modelagem farmacocinética e desenvolvimento de formulação.
Reatividade e Estabilidade
Opnurasib contém um motivo cetona α,β‑insaturada (enona) conjugado ao núcleo heterocíclico; tal funcionalidade pode atuar como aceitador de Michael e pode ser susceptível à adição nucleofílica sob condições fortemente nucleofílicas ou básicas. A enona e múltiplos heteroátomos também apresentam possíveis sítios para modificação metabólica (oxidação, N-desalquilação, redução da enona). As aminas terciárias e o anel azaspiro podem ser vulneráveis à N-desalquilação oxidativa e abertura do anel sob condições oxidativas severas. Anéis aromáticos e heteroaromáticos contendo substituinte cloro são geralmente estáveis, mas podem ser submetidos a metabolismo oxidativo fase I in vivo.
Recomendações: armazenar sob atmosfera inerte e protegido contra nucleófilos fortes, ácidos/bases fortes e agentes oxidantes para minimizar degradação. Realizar estudos de degradação forçada para mapear perfis de degradantes para desenvolvimento de formulação e desenho de métodos analíticos.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C29H28ClN7O}\)
Peso molecular: \(526.0\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\) (reportado como 526.0)
Massa exata (monoisotópica): \(525.2043862\) (reportado como 525.2043862)
Carga formal: \(0\)
Contagem de átomos pesados: 38
Área de superfície polar topológica (TPSA): \(84.6\)
LogP e Características Estruturais
XLogP calculado: \(4.6\) (reportado como XLogP3‑AA = 4.6)
O XLogP elevado indica significativa lipofilicidade impulsionada por múltiplos anéis aromáticos/heteroaromáticos fundidos e apenas um doador polar de ligação de hidrogênio. TPSA \(84.6\) é moderado para uma pequena molécula oncológica bioavaliável oralmente, suportando polaridade suficiente para engajamento de alvo ao passo que mantém permeabilidade de membrana. A contagem de ligações rotatórias é baixa (4), refletindo um esqueleto conformacionalmente restrito (anel azaspiro e heterociclos fundidos) frequentemente correlacionado com entropia de ligação favorável e biodisponibilidade oral em candidatos a fármacos.
Principais características 2D: múltiplos nitrogênios terciários, indazol substuído com cloro, e ponte spirocíclica que impõe tridimensionalidade e reduz flexibilidade conformacional.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
Nome IUPAC: 1-[6-[4-(5-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-5-metil-3-(1-metilindazol-5-il)pirazol-1-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]prop-2-en-1-ona
SMILES: CC1=CC2=C(C=NN2)C(=C1Cl)C3=C(N(N=C3C4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)C)C6CC7(C6)CN(C7)C(=O)C=C)C
InChI: InChI=1S/C29H28ClN7O/c1-5-24(38)36-14-29(15-36)10-20(11-29)37-17(3)25(26-21-13-31-33-22(21)8-16(2)27(26)30)28(34-37)18-6-7-23-19(9-18)12-32-35(23)4/h5-9,12-13,20H,1,10-11,14-15H2,2-4H3,(H,31,33)
Chave InChI: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N
Nota: Os identificadores SMILES e InChI são fornecidos como cadeias exatas para uso em quimioinformática e devem ser usados inalterados ao importar para sistemas de modelagem ou registro.
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
Número CAS: 2653994-08-0
Número Comunidade Europeia (EC): 188-657-0
UNII: Q3W0H3V1LQ
ID ChEMBL: CHEMBL5077861
ID KEGG: D13038
Código NCI Thesaurus: C177916
Número Nikkaji: J3.792.951D
Número NSC: 846146
Chave InChI: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N
Sinônimos e Denominações Não Comerciais
Os sinônimos reportados e nomes genéricos incluem: - Opnurasib - JDQ-443 - JDQ443 - NVP-JDQ-443 - JDQ 443 - (S)-JDQ-443 - opnurasib [INN] - Opnurasib [WHO-DD] - OPNURASIB [USAN]
Vários nomes sistemáticos IUPAC e variantes são também reportados como descritores alternativos; a representação IUPAC principal está fornecida na seção de Identificadores Estruturais.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
Opnurasib é um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) em investigação, desenvolvido como um inibidor mutante-seletivo de KRAS G12C com atividade antineoplásica. Foi avançado para desenvolvimento clínico para indicações oncológicas que incluem câncer de pulmão de não pequenas células e de pequenas células, e está envolvido em planos de investigação pediátrica. Sua principal aplicação é como terapia direcionada administrada por via oral no tratamento de tumores que apresentam mutações KRAS G12C.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
No desenvolvimento de formulações, a lipofilicidade moderadamente alta de opnurasib (XLogP \(4.6\)) e a área polar superficial modesta sugerem abordagens típicas para pequenas moléculas oncológicas orais: formas farmacêuticas sólidas orais empregando excipientes solubilizantes, formulações à base de lipídios, complexos de ciclodextrina ou dispersões sólidas salinas/amórficas caso a solubilidade seja limitante. Responsabilidades metabólicas em aminas terciárias e o grupo enoato devem ser consideradas na biotransformação e perfilagem de metabólitos durante o desenvolvimento pré-clínico. Não há disponível um resumo conciso de aplicação além de seu papel como agente oncológico direcionado no contexto atual dos dados; na prática, essa substância é selecionada com base em suas propriedades gerais descritas acima.
Especificações e Graus
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Conceitos comerciais típicos de grau para um IFA em estágio clínico incluem padrões de pesquisa/analíticos, lotes fabricados sob GMP para fornecimento clínico e graus técnicos a granel para química de processo. Para registro e uso clínico, é exigido material em grau farmacêutico (GMP) com controles definidos de impurezas e solventes residuais. Referências em grau analítico são utilizadas para estabelecer ensaios e perfilagem de impurezas durante o desenvolvimento.
O seguinte grau comercial é reportado para esta substância: EP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Os principais atributos de qualidade para fornecimento e controle de qualidade incluem identidade (correspondência SMILES/InChI/InChIKey), ensaio/potência (por HPLC/UPLC quantitativo validado), solventes residuais, impurezas elementares e especificação de substâncias relacionadas/degradantes. Dada a complexidade estrutural do composto e múltiplos centros de nitrogênio, a consistência estereoquímica e polimórfica, teor de água e estabilidade sob condições aceleradas são considerações adicionais de qualidade. O teste de liberação de lote deve incluir pureza, análise de catalisadores/metais residuais (se relevante) e limites microbiológicos apropriados para a forma farmacêutica.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Como uma pequena molécula oncológica em investigação, espera-se que opnurasib apresente atividade farmacológica em concentrações micromolares a nanomolares baixas e possa apresentar toxicidade sistêmica típica de inibidores da quinase/caminho RAS (efeitos fora do alvo, toxicidades em sistemas orgânicos) dependendo da exposição. O manuseio do pó ou soluções concentradas requer minimização da exposição dérmica e por inalação. Recomenda-se o uso de equipamento de proteção individual adequado (luvas, proteção ocular, jaleco) e controles de engenharia (capela, transferência fechada) para reduzir a exposição ocupacional.
Na ausência de dados toxicológicos abrangentes neste contexto, trate o composto como uma pequena molécula potencialmente perigosa e siga os procedimentos institucionais para resíduos e derramamentos de ingredientes farmacêuticos ativos potentes.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Armazenar em local fresco e seco, afastado de agentes oxidantes fortes e nucleófilos; proteger da luz e umidade conforme apropriado para a forma sólida selecionada. Utilizar atmosfera inerte (nitrogênio) para armazenamento a longo prazo se os testes de estabilidade indicarem sensibilidade ao oxigênio ou umidade. Controlar o acesso às áreas de síntese e formulação e empregar contenção adequada para pesagem e transferências de pó. Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
