Memantina (19982-08-2) Propriedades Físicas e Químicas
Memantina
Memantina é um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) amina alifática primária derivada do adamantano que atua como antagonista do receptor NMDA e é utilizada no desenvolvimento farmacêutico, formulação e fluxos analíticos.
| Número CAS | 19982-08-2 |
| Família | Aminas de adamantano |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comerciais Comuns | BP, EP, USP |
Memantina é um derivado tricíclico do adamantano que funciona como uma amina alifática primária; seu nome IUPAC é 3,5-dimetiladamantan-1-amina. Estruturalmente, trata-se de um esqueleto de adamantano substituído nas posições 3 e 5 por grupos metil com um único grupo amino primário na posição 1, conferindo uma estrutura hidrocarbonada rígida, compacta e em forma de gaiola, envolvendo um único centro básico. A combinação da gaiola apolar do adamantano com uma única amina primária polar/básica resulta em baixa área superficial polar (TPSA = 26) e capacidade limitada de ligação por hidrogênio (contagem de doadores de H = 1, aceptores = 1), características que favorecem a permeabilidade de membrana e penetração no sistema nervoso central para as espécies protonadas.
O comportamento eletrônico e físico-químico é dominado pela amina básica. Dados de dissociação relatados indicam \(\mathrm{p}K_a = 10,27\), portanto, em valores fisiológicos típicos de \(\mathrm{pH}\), o composto existe predominantemente na forma protonada (catiónica); a protonação aumenta significativamente a solubilidade aquosa em relação à base livre neutra. Valores calculados e experimentais de lipofilicidade se agrupam em torno de logP ≈ 3,3, consistente com lipofilicidade moderada proveniente do núcleo adamantano. A base livre é descrita de forma variável em descrições físicas (óleo ou sólido de baixo ponto de fusão), enquanto formas cristalinas usadas farmacêuticamente são tipicamente o sal hidroclorídrico; a formação do sal é a via usual para melhorar a solubilidade aquosa e o manuseio do estado sólido para formulação.
Graus comerciais comuns relatados para esta substância incluem: BP, EP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
Não há valor experimental estabelecido para essa propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Descrições físicas experimentais relatadas em fontes disponíveis são variadas: a base livre foi descrita como óleo, enquanto formas sólidas são relatadas para materiais cristalinos e sais. O sal hidroclorídrico é reportado como um pó fino branco a off-white, podendo formar cristais por recristalização de álcool/éter; essas formas salinas são os sólidos farmacêuticos usuais usados para compressão e formulações de liberação controlada.
Ponto de Fusão
Os dados reportados de ponto de fusão e transição de fase mostram variabilidade dependendo da forma química e da fonte: um ponto de fusão de \(153\,^\circ\mathrm{C}\) é listado para o material base; registros separados indicam \(290!-!295\,^\circ\mathrm{C}\) associados ao sal hidroclorídrico/material cristalino e um ponto específico do sal hidroclorídrico de \(258\,^\circ\mathrm{C}\). Esses múltiplos valores refletem diferenças entre a base livre e formas salinas e entre diferentes hábitos cristalinos ou condições de medição.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
As anotações de solubilidade incluem a declaração qualitativa “solúvel em água” e um valor quantitativo de \(4,55\times10^{-2}\ \mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Ambos os valores são relatados nos dados disponíveis e provavelmente refletem formas ou condições de medição diferentes (o sal hidroclorídrico versus a base livre neutra e possível dependência de pH). Na prática, a solubilidade aquosa para esta classe de aminas alifáticas primárias é fortemente dependente do pH: a protonação da amina (veja \(\mathrm{p}K_a\) abaixo) aumenta substancialmente a solubilidade em água, portanto a seleção do sal (por exemplo, hidroclorídrico) e o controle do pH são estratégias padrão em formulação para garantir taxas de dissolução reprodutíveis e biodisponibilidade em formas farmacêuticas orais.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e \(\mathrm{p}K_a\) Qualitativo
O constante de dissociação relatado é \(\mathrm{p}K_a = 10,27\). Como amina alifática primária com este \(\mathrm{p}K_a\), a memantina estará largamente protonada em \(\mathrm{pH}\) fisiológico e na maioria das formulações farmacêuticas aquosas próximas do pH neutro. A protonação aumenta a polaridade e a solubilidade aquosa e diminui a partição na membrana da espécie neutra; inversamente, a base livre neutra é mais lipofílica e menos solúvel em água. Essa basicidade previsível e de sítio único simplifica a formação de sais (ex: hidroclorídrico) e métodos de extração ou cromatográficos dependentes de pH durante a análise e fabricação.
Reatividade e Estabilidade
Quimicamente, memantina é uma amina primária ligada a um núcleo adamantano estericamente protegido. O composto é descrito como “Estável sob condições recomendadas de armazenamento.” Considerações típicas sobre reatividade química: evitar agentes oxidantes fortes (listados como incompatíveis), pois aminas alifáticas podem ser oxidadas ou formar produtos perigosos de oxidação. Decomposição térmica e combustão podem gerar óxidos de carbono, óxidos de nitrogênio (NOx) e, para sais hidroclorídricos, gás cloreto de hidrogênio. Para o manuseio rotineiro, proteger contra oxidantes, armazenar em local seco e bem ventilado, e empregar precauções padrão para poeiras e pós para limitar exposição por inalação.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C12H21N}\)
Massa molecular reportada: \(179,30\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Massa exata/monoisotópica: \(179,167399674\) (conforme fornecido)
LogP e Características Estruturais
Descritores logP computados nos dados disponíveis incluem XLogP = 3,3 e valores log Kow de 3,28 e 3,5 em alguns relatórios. Esses valores indicam lipofilicidade moderada consistente com a volumosa gaiola hidrofóbica do adamantano e uma única amina polar. Baixa área superficial polar topológica (TPSA = 26) e baixo número de ligações rotativas (0) refletem uma molécula rígida e compacta, com flexibilidade conformacional limitada—propriedades que favorecem a permeação da barreira hematoencefálica para espécies protonadas e neutras dependendo da formulação e do pH.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: CC12CC3CC(C1)(CC(C3)(C2)N)C
InChI: InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3
InChIKey: BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número CAS: 19982-08-2
- Número CE: 690-724-9
- UNII: W8O17SJF3T
- ChEBI: CHEBI:64312
- ChEMBL: CHEMBL807
- DrugBank: DB01043
- Identificadores adicionais de registro e internos estão presentes em contextos industriais e regulatórios para o sal hidroclorídrico e produtos relacionados.
Sinônimos e Nomes Genéricos
Sinônimos químicos comuns e nomes internacionais não proprietários (INN) presentes na documentação disponível incluem: Memantina; 3,5‑dimetiladamantan‑1‑amina; 1‑Amino‑3,5‑dimetiladamantano; 3,5‑Dimetil‑1‑aminoadamantano; Memantin; Memantina. (Existem múltiplos sinônimos fornecidos por depositantes e identificadores históricos para as formas base livre e sais.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A memantina é utilizada como ingrediente farmacêutico ativo em medicamentos orais para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer moderada a grave e demências correlatas. O princípio ativo é frequentemente administrado na forma de sal cloridrato em formulações orais de liberação imediata e prolongada. Seu mecanismo como antagonista não competitivo dos receptores NMDA, com afinidade baixa a moderada, fundamenta seu papel terapêutico como agente modulador contra a sinalização neuronal excitotóxica.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
O desenvolvimento farmacêutico normalmente emprega o sal cloridrato para obter formas sólidas cristalinas adequadas à compressão em comprimidos e para melhorar a solubilidade aquosa e o manuseio. São utilizadas clinicamente formulações orais tanto de liberação imediata quanto de liberação prolongada. Os esforços de formulação focam no controle da taxa de dissolução, garantindo biodisponibilidade consistente e prevenindo a degradação; o pH e a seleção de excipientes são importantes devido à funcionalidade amina básica e ao perfil de excreção renal que influencia a farmacocinética.
Especificações e Grau de Pureza
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Os conceitos típicos de grau industrial aplicáveis a esta substância incluem os graus farmacêuticos (para fabricação de ingrediente farmacêutico ativo e formulação de produtos medicamentosos), graus analíticos (para desenvolvimento de métodos e padrões de referência de controle de qualidade) e graus técnicos (para pesquisa ou uso não clínico). Os graus comerciais reportados para memantina incluem: BP, EP, USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Os atributos de qualidade relevantes para todos os graus incluem identidade (por métodos cromatográficos e espectrométricos), ensaio/pureza, controle de solventes residuais e metais pesados, teor de água e controle de impurezas relacionadas ou isômeros posicionais. Para uso farmacêutico, o controle da forma cristalina (polimorfismo) e a pureza do contra-íon (contra-íon cloridrato na maioria dos produtos) são importantes para dissolução e estabilidade reprodutíveis. Métodos analíticos frequentemente incluem HPLC com derivatização pré- ou pós-coluna e métodos LC–MS/MS para matrizes biológicas.
Segurança e Manuseio – Visão Geral
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Dados toxicológicos e de segurança clínica indicam que a memantina é geralmente bem tolerada dentro das doses terapêuticas, mas pode causar efeitos adversos no sistema nervoso central e cardiovascular em exposições excessivas; sinais reportados de overdose incluem agitação, confusão, sonolência, alucinações visuais, tontura, bradicardia e, em casos graves, perda de consciência. A ligação proteica é moderada (≈45%), a eliminação é predominantemente renal com meia-vida terminal longa em humanos (meia-vida terminal de eliminação relatada ≈ 60–80 horas), e a depuração renal é sensível ao pH urinário. O uso concomitante com agentes que alcalinizam a urina pode reduzir a depuração e aumentar a exposição sistêmica. Devem ser consideradas interações com outros antagonistas de NMDA ou fármacos secretados por transportadores catiônicos renais em avaliações de risco. Casos raros de hepatotoxicidade clinicamente aparente foram relatados.
Do ponto de vista do manuseio, a substância foi reportada com anotação de perigo no sistema GHS em algumas notificações (ex.: H302: nocivo se ingerido em certos contextos de relatório). Para manipulação a granel, evitar a formação de poeira, minimizar a inalação e o contato dérmico, e utilizar ventilação local exaustora onde pós são manipulados. Recomenda-se proteção respiratória contra poeira incômoda (N95/P1) e uso de luvas e proteção ocular adequada para manipulações rotineiras; a seleção de vestimentas de proteção deve basear-se na escala do processo e no potencial de exposição.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
Diretrizes para Armazenamento e Manuseio
Armazenar em recipientes bem fechados, em local seco e ventilado, protegendo contra agentes oxidantes fortes. Manter sais e materiais formulados em recipientes estáveis, rotulados e adequados para substâncias farmacêuticas; controlar a umidade para formas higroscópicas. Em caso de derramamento, evitar a dispersão de poeira, varrer e coletar o material em recipientes apropriados para descarte conforme regulamentos aplicáveis. Meios adequados para extinção de incêndio incluem spray de água, espuma resistente a álcool, pó químico seco ou dióxido de carbono; bombeiros devem usar aparelho de respiração autônomo se necessário. O descarte de formulações farmacêuticas expiradas ou resíduos deve seguir regulamentos aplicáveis para resíduos médicos e ambientais; não descartar por lavagem em esgoto nem em lixo comum sem procedimentos autorizados.
