Robenacoxibe (220991-32-2) Propriedades Físico-Químicas
Robenacoxibe
Ingrediente farmacêutico ativo anti-inflamatório não esteroide (AINE) veterinário seletivo COX-2, comumente fornecido como IFA (ingrediente farmacêutico ativo) cristalino para formulação, padrões analíticos e fabricação de produtos analgésicos veterinários.
| Número CAS | 220991-32-2 |
| Família | Ácidos fenilacéticos (AINE coxib) |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Padrões Comerciais | EP, USP |
Robenacoxibe é um fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) de molécula pequena pertencente à classe estrutural dos ácidos arilacéticos e à subclasse coxib dos inibidores seletivos da ciclo-oxigenase‑2. Estruturalmente, é um derivado de aminoácido aromático: um ácido fenilacético que possui uma ligação anilina secundária a um anel fenólico tetrafluorado. A presença combinada de um grupo ácido carboxílico, uma amina arílica secundária e um substituinte aromático perfluorado define seu perfil físico-químico e seletividade para o alvo biológico.
A molécula apresenta um equilíbrio entre elementos polares e lipofílicos: um anel tetrafluorofenil lipofílico e um substituinte etil contribuem para a hidrofobicidade geral, enquanto o ácido carboxílico e a amina secundária conferem funcionalidade polar e capacidade de formar ligações de hidrogênio. Essas características produzem uma ionização dependente do pH (funcionalidade monocarboxílica) e uma área polar topológica moderada, resultando em permeabilidade apreciável à membrana na forma não ionizada, mas com aumento da solubilidade aquosa após a desprotonação. O padrão eletronegativo dos fluoros reduz a basicidade do nitrogênio da anilina e aumenta a estabilidade metabólica e química do anel aromático contra ataques eletrofílicos.
A relevância farmacotécnica é dominada pelo uso analgésico/anti-inflamatório veterinário: o robenacoxibe é formulado em comprimidos para administração oral e injetáveis para administração parenteral em gatos e cães para tratar dor e inflamação associadas a distúrbios musculoesqueléticos, cirurgias e osteoartrite. Estratégias de formulação exploram a funcionalidade ácida para formas salinas ou solubilizadas e a lipofilicidade intrínseca para distribuição rápida nos tecidos. Padrões comerciais comuns reportados para esta substância incluem: EP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma do Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Qualitativamente, derivados de ácido arilacético como robenacoxibe são normalmente isolados como sólidos cristalinos; hábito cristalino e polimorfismo podem influenciar densidade aparente, compactação de comprimidos e taxa de dissolução, portanto a caracterização do estado sólido (DRX, DSC) é importante no desenvolvimento de formulações.
Ponto de Fusão
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
O comportamento de fusão dos derivados do ácido fenilacético reflete comumente a substituição aromática e a rede de ligações de hidrogênio do ácido carboxílico; polimorfismo e formação de solvatos devem ser considerados durante o desenvolvimento e controle de qualidade.
Solenubiidade e Comportamento de Dissolução
Não há valores quantitativos experimentais de solubilidade aquosa disponíveis no contexto atual dos dados.
Comportamento qualitativo de dissolução: espera-se que o ácido livre tenha solubilidade aquosa limitada em pH baixo a neutro devido à significativa lipofilicidade (ver LogP abaixo). A solubilidade aumenta marcadamente na desprotonação do grupo carboxila em pH elevado (formação do carboxilato). Abordagens de formulação comumente usadas para IFAs ácidos de solubilidade limitada — formação de sais, ajuste de pH, co-solventes ou excipientes solubilizantes, e micronização — são aplicáveis para melhorar a taxa de dissolução e a biodisponibilidade.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Robenacoxibe contém um único grupo funcional ácido carboxílico (ácido monocarboxílico), que confere comportamento ácido: a forma neutra (protonada) predomina em pH baixo e a forma aniônica carboxilato predomina em pH elevado. O nitrogênio da anilina secundária é significativamente menos básico devido ao forte efeito retirador de elétrons do substituinte tetrafluorofenil; consequentemente, a molécula se comporta em geral como um ácido fraco com solubilidade e permeabilidade à membrana dependentes do pH. Essas características ácido-base fundamentam escolhas de formulação (sais, tamponamento) e influenciam a distribuição intercompartimental em sistemas biológicos.
Reatividade e Estabilidade
Robenacoxibe é quimicamente robusto sob condições neutras e não oxidativas graças à sua estrutura aromática conjugada e aos substituintes fluorados retiradores de elétrons, que reduzem a suscetibilidade a substituições eletrofílicas aromáticas. O grupo ácido carboxílico é geralmente estável à hidrólise em condições neutras, mas pode participar de esterificação sob condições fortemente ativadoras. Em matrizes biológicas, a molécula é suscetível a transformações metabólicas (processos oxidativos da fase I e conjugação do grupo carboxila), relevantes para clearance e perfil de metabólitos. Fotostabilidade e estabilidade oxidativa devem ser avaliadas durante estudos de formulação e armazenamento para definir embalagens adequadas e estratégias antioxidantes quando necessário.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C16H13F4NO2}\)
- Massa molecular: 327,27 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Massa exata/monoisotópica: 327,08824131 \(\mathrm{Da}\)
Descritores computados adicionais: área superficial polar topológica (TPSA) = 49,3 Å^2; contagem de átomos pesados = 23; carga formal = 0.
LogP e Características Estruturais
- XLogP3 calculado (XLogP3-AA): 4,1
A combinação de um anel fenil altamente fluorinado e um substituinte etil produz alta lipofilicidade (XLogP ≈ 4,1), favorecendo permeação através da membrana e distribuição nos tecidos na forma neutra, mas reduzindo a solubilidade aquosa intrínseca. Uma TPSA de 49,3 Å^2 e contagem de doadores de ligação de hidrogênio = 2 (amina secundária e OH carboxílico) com contagem de aceitores de ligação de hidrogênio = 7 indicam uma superfície polar moderada capaz de interações específicas por ligação de hidrogênio com alvos proteicos (COX‑2) e proteínas transportadoras. A contagem de ligações rotativas = 5 sugere flexibilidade conformacional moderada que pode influenciar cristalinidade, solubilidade e cinética de ligação.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES:
CCC1=CC(=C(C=C1)NC2=C(C(=CC(=C2F)F)F)F)CC(=O)O - InChI:
InChI=1S/C16H13F4NO2/c1-2-8-3-4-12(9(5-8)6-13(22)23)21-16-14(19)10(17)7-11(18)15(16)20/h3-5,7,21H,2,6H2,1H3,(H,22,23) - InChIKey:
ZEXGDYFACFXQPF-UHFFFAOYSA-N
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número CAS: 220991-32-2
- Número EC: 684-585-3
- UNII: Z588009C7C
- ChEBI: CHEBI:76269
- ChEMBL: CHEMBL2107774
- DrugBank: DB11455
- ID de Substância DSSTox: DTXSID90176607
SINÔNIMOS E NOMES INDEPENDENTES DE MARCA
Sinônimos relatados e nomes alternativos incluem: robenacoxib; Robenacoxib; ácido 2-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluoroanilino)fenil]acético; ácido 2-(5-etil-2-((2,3,5,6-tetrafluorofenil)amino)fenil)acético; CGS-34975; Robenacoxibum; Robenacoxib [INN]. (Esta lista reflete sinônimos do registrante e depositante comumente usados em contextos regulatórios e farmacêuticos.)
APLICAÇÕES INDUSTRIAIS E FARMACÊUTICAS
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
Robenacoxib é utilizado como ingrediente farmacêutico ativo na medicina veterinária como inibidor seletivo da ciclooxigenase‑2 (COX‑2) para o alívio da dor e inflamação em gatos e cães. As indicações relatadas incluem tratamento de distúrbios musculoesqueléticos agudos e crônicos, manejo da dor perioperatória para cirurgias ortopédicas e de tecidos moles, e dor associada à osteoartrite crônica em cães.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
Robenacoxib é apresentado em formulações orais em comprimidos (para gatos e cães) e soluções injetáveis para administração perioperatória ou em procedimentos. Considerações de desenvolvimento incluem o manejo da baixa solubilidade aquosa do ácido livre, exploração da solubilidade dependente do pH para formas orais e parenterais, controle do tamanho de partícula e forma polimórfica para dissolução consistente, e especificações para matéria particulada, esterilidade e níveis de endotoxinas para injetáveis. Não há resumo conciso da aplicação além desses contextos de formulação disponível nos dados atuais; na prática esta substância é selecionada com base em seu perfil farmacológico e nas propriedades físico-químicas gerais descritas acima.
ESPECIFICAÇÕES E GRAUS
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Os conceitos típicos de grau aplicáveis ao robenacoxib refletem a prática farmacêutica padrão: grau farmacêutico (farmacopeico) para substância ativa utilizada em formas farmacêuticas acabadas; grau padrão analítico para materiais de referência cromatográficos e de ensaio; e grau técnico para estudos de pesquisa e não clínicos. Quando graus farmacopeicos existem, eles são usados para suportar a fabricação do fármaco e o controle de qualidade.
Se presente em catálogo de fornecedor, os graus comerciais relatados incluem: EP, USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade importantes para especificação incluem identidade química (confirmação estrutural por Ressonância Magnética Nuclear/IV/EM), ensaio (potência), pureza (substâncias relacionadas e solventes residuais), forma cristalina e distribuição do tamanho de partículas, e para formulações injetáveis estéreis, esterilidade e limites de partículas. Ensaios indicativos de estabilidade e estudos de degradação forçada são tipicamente empregados para definir a vida útil e condições de armazenamento. Testes de liberação de lote para IFAs veterinários seguem as expectativas GMP padrão para perfil de impurezas e uniformidade de conteúdo.
VISÃO GERAL DE SEGURANÇA E MANUSEIO
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Indicadores de classificação de perigo e declarações de perigo associadas ao robenacoxib incluem: palavra‑sinal GHS "Aviso" com afirmações tais como H302 (Nocivo se ingerido), H361 (Suspeita-se que prejudique a fertilidade ou o feto em desenvolvimento), e H412 (Nocivo para a vida aquática com efeitos duradouros). Classes de perigo relatadas incluem Toxicidade Aguda 4, Repr. 2 (parcialmente), e Aquático Crônico 3. Estas classificações indicam que a ingestão deve ser evitada, toxicidade reprodutiva não pode ser excluída com base nas informações disponíveis, e emissões ao meio ambiente devem ser minimizadas.
Os controles de exposição ocupacional devem focar em minimizar a inalação e o contato dérmico (uso de luvas, jaleco/macacão, proteção ocular), e em controles de engenharia (ventilação local exaustora) ao manusear pós ou durante operações que possam gerar aerossóis. Para resposta a derramamentos, impedir que o produto entre em ralos e cursos d’água e coletar o material usando absorventes apropriados enquanto se usa EPI.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Armazenar em local fresco, seco, bem ventilado e em recipientes bem fechados protegidos da umidade e de agentes oxidantes fortes. Evitar condições que possam levar à degradação do produto, como calor excessivo ou exposição prolongada à luz, a menos que dados de estabilidade indiquem o contrário. Manusear utilizando boas práticas padrão de laboratório e fabricação para evitar ingestão, inalação e contato com a pele; o EPI adequado deve ser utilizado e treinamento periódico fornecido ao pessoal.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
