Atogepant (1374248-81-3) Physikalische und chemische Eigenschaften
Atogepant
Oraler small-molecule CGRP-Rezeptorantagonist-Wirkstoff mit einem trifluorierten Spiro‑Piperidinon-Gerüst, eingesetzt in der Entwicklung und Herstellung von präventiven Migränemedikamenten.
| CAS-Nummer | 1374248-81-3 |
| Familie | Piperidinon Spiro-Heterocyclen |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Qualitäten | EP |
Atogepant ist ein synthetischer, oral bioverfügbarer Small-Molecule-Antagonist des Calcitonin-Gene-Related Peptide (CGRP)-Rezeptors und gehört zur gepant-Klasse von Migräne-Therapeutika. Strukturell handelt es sich um eine polycyclische heteroaromatische Spiro-azaspiro-Verbindung mit einem fusionierten Pyrrolo[2,3-b]pyridin / Cyclopenta[b]pyridin Spirokern, der über eine sekundäre Carboxamidbindung an ein substituiertes Piperidinon mit mehreren fluorierten Substituenten gekoppelt ist. Die Summenformel lautet \(\ce{C29H23F6N5O3}\) und enthält mehrere elektronenziehende Fluoratome (Trifluormethyl- und Trifluorphenyl-Motive), zahlreiche Heteroatome (Sauerstoff und Stickstoff) sowie eine starre spirocyclische Topologie, die die konformationelle Flexibilität gegenüber linearen Analogon reduziert.
Elektronische und physikochemische Merkmale kombinieren moderate Lipophilie mit signifikanter polarer Oberfläche: Das Molekül besitzt mehrere Wasserstoffbrücken-Akzeptoren und zwei Wasserstoffbrücken-Donoren, eine hohe topologische polare Oberfläche und eine formale neutrale Ladung unter physiologischen Bedingungen. Diese Eigenschaften erzeugen ein Gleichgewicht zwischen Proteingebundenheit und Membranpermeabilität – moderate passive Permeabilität unterstützt durch lipophile fluorierte Gruppen, ausgeglichen durch polare Funktionalität und Steifigkeit, die die wässrige Löslichkeit einschränken. Aus chemisch-stabilitätstechnischer Sicht sind die tertiäre/sekundäre Amidbindung und heteroaromatische Kerne unter neutralen Bedingungen relativ stabil, jedoch anfällig für metabolische Umwandlung (Oxidation, Phase-II-Konjugation) statt leichter abiologischer Hydrolyse; die fluorierten Substituenten verleihen an diesen Positionen erhöhte metabolische und oxidative Resistenz.
Pharmakologisch und industriell ist Atogepant eine zugelassene orale präventive Therapie bei episodischer Migräne bei Erwachsenen und wird als orale Feststoffdarreichungsform formuliert. Die Entwicklung und Anwendung legt Wert auf orale Bioverfügbarkeit trotz geringer wässriger Löslichkeit, was Formulierungsstrategien zur Gewährleistung ausreichender Löslichkeit und Resorption für einmal tägliche Dosierung erfordert.
Übliche kommerzielle Qualitäten für diesen Wirkstoff sind: EP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Für diese Eigenschaft liegen im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte vor.
Qualitativ ist Atogepant eine organische kristalline Small-Molecule-Verbindung, die in oralen Feststoffdarreichungen (Tabletten) verwendet wird. Der starre spirocyclische Kern, multiplen aromatischen Ringe und Fluor-Substitution fördern eine dichte kristalline Packung und reduzierte Hygroskopizität im Vergleich zu stark polaren Small Molecules; typische Festkörperaspekte während der Entwicklung umfassen daher Polymorphismus-Screening, Kontrolle des Kristallhabit zur Optimierung der Kompaktierbarkeit für Tablettenherstellung sowie Bewertung der Partikelgrößenverteilung zur Steuerung der Löslichkeitsrate.
Schmelzpunkt
Für diese Eigenschaft liegen im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte vor.
Schmelzpunkt und polymorphes Verhalten sollten während der Wirkstoffentwicklung und Qualitätskontrolle bestimmt werden, da niedrige wässrige Löslichkeit und hohe Kristallinität die Löslichkeitsrate als limitierenden Faktor bei oraler Resorption bedingen können.
Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
Löslichkeit: Praktisch unlöslich in Wasser.
Die praktisch unlösliche wässrige Löslichkeit deutet auf eine löslichkeitslimitierte Performance bei oraler Gabe hin; häufig verwendete Formulierungsansätze bei solchen Verbindungen umfassen Partikelgrößenreduzierung (Mikronisierung), Einsatz löslichkeitsfördernder Hilfsstoffe (Tenside, Cyclodextrine), feste Dispersionen, Salzbildung, sofern chemisch möglich, oder lipidbasierte Darreichungssysteme. In der klinischen Anwendung wird Atogepant als orale Tablette formuliert und zeigt akzeptable orale Exposition: Die Zeit bis zum maximalen Plasmakonzentration beträgt ca. 2–3 Stunden, und die Pharmakokinetik ist im klinisch relevanten Dosierungsbereich annähernd dosisproportional. Umfangreiche Plasmaproteinbindung (≈95,3 %) und ein moderates scheinbares Verteilungsvolumen (durchschnittlich \(292\ \mathrm{L}\)) beeinflussen ebenfalls die freie Arzneistoffkonzentration und Gewebeverteilung.
Chemische Eigenschaften
Acid-Base-Verhalten und qualitative pKa
Für diese Eigenschaft liegen im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte vor.
Qualitativ ist das Molekül unter Standardbedingungen neutral (formale Ladung 0). Es enthält Amidfunktionalität und heterocyclische Stickstoffe, die schwach basisch oder weitgehend nicht basisch sind, wenn sie in aromatische Systeme eingebettet sind; daher wird unter physiologischem \(\mathrm{pH}\) keine starke Protonierung der meisten Heteroatome erwartet. Die zwei Wasserstoffbrückendonoren und mehrere Akzeptoren des Moleküls tragen zu polaren Wechselwirkungen bei, verleihen jedoch keine permanente Ionenladung.
Reaktivität und Stabilität
Die sekundäre Carboxamidbindung und der heteroaromatische Spirokern sind chemisch stabil unter neutralen Bedingungen, wie sie bei Herstellung und Lagerung vorliegen. Typische chemische Schwachstellen dieser Klasse umfassen Hydrolyse der Amidbindungen unter extrem sauren oder basischen Bedingungen sowie mögliche N-Oxidation oder aromatische Oxidation unter stark oxidierenden Bedingungen. Der metabolische Abbau erfolgt hauptsächlich über hepatische Biotransformation: Atogepant unterliegt oxidativem Metabolismus und Phase-II-Konjugation (insbesondere Glucuronidierung), wobei CYP3A4 das hauptsächliche oxidative Enzym ist. Fluorierte aromatische und trifluorethyl-Substituenten erhöhen die Resistenz gegen oxidativen Metabolismus an diesen Positionen und tragen zur allgemeinen metabolischen Stabilität bei. Standardmäßige Stabilitätstests sollten die Anfälligkeit für Hydrolyse, Oxidation, Photodegradation und polymorphen Umbau bewerten.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Summenformel: \(\ce{C29H23F6N5O3}\)
Molekulargewicht: \(603.5\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Exakte Masse / Monoisotopische Masse: \(603.17050859\ \mathrm{Da}\)
Diese molekularen Parameter spiegeln ein großes, stark substituiertes heterocyclisches Small Molecule wider; das relativ hohe Molekulargewicht und die hohe Anzahl an Heteroatomen beeinflussen Permeabilität, Löslichkeit und den Bedarf nach maßgeschneiderten Formulierungsstrategien.
LogP und strukturelle Merkmale
XLogP3 (berechnet): 3.4
Die berechnete Lipophilie von Atogepant (XLogP ≈ 3,4) entspricht einem Molekül, das hydrophobe aromatische/trifluormethylierte Bereiche mit polaren Heteroatomen und Amidfuktionalität ausbalanciert. Strukturmerkmale, die das physikochemische Verhalten beeinflussen, umfassen: - Mehrere fluorierte Motive (Trifluorphenyl, Trifluorethyl), die die Lipophilie und metabolische Stabilität erhöhen. - Einen spiro-fusionierten heterotetrazyklischen Kern, der die molekulare Rigidiät erhöht und die Anzahl niederenergetischer Konformere reduziert. - Eine sekundäre Carboxamidbindung sowie mehrere Heteroatome, die die polare Oberfläche (TPSA = 104) vergrößern und Wasserstoffbrückenbildung ermöglichen (Anzahl H-Brücken-Donoren = 2; Akzeptoren = 11), was die wässrige Löslichkeit verringert, jedoch spezifische Zielinteraktionen und Proteinbindung (~95,3%) verbessert.
Kombiniert erklären diese Merkmale eine moderate Membranpermeabilität, hohe Proteinbindung und geringe wässrige Löslichkeit.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: C[C@@H]1C@@HC6=C(C=CC(=C6F)F)F
InChI: InChI=1S/C29H23F6N5O3/c1-13-16(22-18(30)4-5-19(31)23(22)32)8-20(26(42)40(13)12-29(33,34)35)38-25(41)15-7-14-9-28(10-21(14)37-11-15)17-3-2-6-36-24(17)39-27(28)43/h2-7,11,13,16,20H,8-10,12H2,1H3,(H,38,41)(H,36,39,43)/t13-,16-,20+,28+/m1/s1
InChIKey: QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N
(Die SMILES-, InChI- und InChIKey-Daten werden zur eindeutigen Strukturzuordnung und für Cheminformatik-Workflows bereitgestellt.)
Identifikatoren und Synonyme
Registrierungsnummern und Codes
CAS-Nummer: 1374248-81-3
Weitere Identifikatoren (Auswahl): UNII 7CRV8RR151; ChEBI CHEBI:196955; ChEMBL CHEMBL3991065; DrugBank DB16098; DSSTox DTXSID901337079; KEGG D11313; InChIKey QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N.
Synonyme und Handelsfreie Bezeichnungen
Übliche Namen und Synonyme für diesen Stoff umfassen: atogepant; Qulipta; MK-8031; AGN-241689; Aquipta. Der IUPAC-konforme systematische Name sowie weitere vom Einreicher gelieferte Synonyme sind für eine eindeutige chemische Beschreibung in behördlicher und patentrechtlicher Dokumentation verfügbar.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Atogepant wird als Wirkstoff (API) zur Prophylaxe der episodischen Migräne bei Erwachsenen entwickelt und eingesetzt; es wirkt als selektiver, oraler CGRP-Rezeptor-Antagonist. Die Zulassungen in wichtigen Rechtsgebieten unterstützen seine Verwendung als zugelassenes, einmal täglich verabreichtes Präventivmittel gegen Migräne. Als Wirkstoff liegt der Fokus der Formulierungsentwicklung, Herstellung, analytischen Kontrolle und regulatorischen Dokumentation auf der Gewährleistung konsistenter Löslichkeitsprofile, Polymorphenkontrolle sowie des Profils von Verunreinigungen und verwandten Substanzen.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Atogepant wird als orale feste Darreichungsform (Tablette) hergestellt und formuliert. Klinisch-pharmakokinetisch relevante Parameter für die Formulierungsentwicklung sind: Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration etwa 2–3 Stunden nach oraler Gabe, Eliminationshalbwertszeit von ca. \(11\ \mathrm{h}\), mittlere scheinbare orale Clearance von ca. \(19\ \mathrm{L}\,\mathrm{h}^{-1}\) und mittleres Verteilungsvolumen von \(292\ \mathrm{L}\). Die Elimination erfolgt hauptsächlich metabolisch (CYP3A4-vermittelt), wobei ein signifikanter Anteil der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden wird. Aufgrund der praktischen Wasserunlöslichkeit und hohen Proteinbindung liegt der Formulierungsfokus auf reproduzierbarer Auflösung, Erhaltung der chemischen Stabilität und Sicherstellung der Bioverfügbarkeit entsprechend der zugelassenen klinischen Dosierung.
Spezifikationen und Qualitätstypen
Typische Qualitätsgrade (pharmazeutisch, analytisch, technischer Grad)
Typische Qualitätsgrade für Atogepant als Wirkstoff umfassen pharmazeutische (pharmakopöisch/kommerzielle Wirkstoffe, geeignet für Formulierung in Arzneimitteln), analytische Referenzstandards sowie technische bzw. Zwischenproduktgrade für die vorgelagerte Herstellung. Die Auswahl des Grades richtet sich nach dem Verwendungszweck (klinisch, Freigabeprüfungen, großtechnische Herstellung). Der hier gelistete kommerzielle Grad ist: EP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Pharmazeutisches Material muss charakterisiert und kontrolliert werden hinsichtlich Identität, Gehalt, Verunreinigungen (verwandte Substanzen und Abbauprodukte), Restlösungsmittel, Schwermetalle, Partikelgrößenverteilung, polymorpher Form, Restwassergehalt und gegebenenfalls mikrobiologischen Grenzwerten. Eine Chargen-zu-Chargen-Konsistenz im Kristallformtyp und der Partikelgröße ist wichtig für die Steuerung der Tablettenkompressibilität und Löslichkeit. Analytische Standards erfordern hohe Reinheit und zertifizierte Gehaltsangaben. Technische Grade, die als Prozesszwischenprodukte dienen, können weitere Akzeptanzkriterien aufweisen, müssen aber kontrolliert werden, um nachfolgende Produktqualitätsbeeinträchtigungen zu vermeiden.
Sicherheit und Handhabung
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Klinische Sicherheitsdaten zeigen, dass in kontrollierten Studien leichte bis mäßige, vorübergehende Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (ca. 1–2 %) auftraten, ohne bestätigte Fälle klinisch offensichtlicher Leberschäden durch Atogepant in den hier zusammengefassten Datensätzen. Die Proteinbindung ist hoch (≈95,3 %), was die freien Plasmakonzentrationen reduziert, jedoch das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen beeinflussen kann. Der hepatische Metabolismus (CYP3A4) ist der Haupteliminierungsweg; daher können gleichzeitige Gaben starker CYP3A4-Modulatoren die systemische Exposition verändern und sollten in Risikobewertungen berücksichtigt werden.
Aus Sicht der beruflichen Exposition stellt Atogepant als kristalliner Wirkstoff mit niedriger Flüchtigkeit und praktischer Wasserunlöslichkeit hauptsächlich bei der Herstellung von Feinstäuben eine inhalative Expositionsgefahr dar. Standardmäßige Arbeitsschutzmaßnahmen (lokale Absaugung, Staubkontrolle) sowie persönliche Schutzausrüstungen (Handschuhe, Augenschutz, Atemschutz bei Pulverhandling) sind angemessen. Bei der Reinigung von Verschüttungen sollte die Staubentwicklung minimiert und kompatible Lösungsmittel oder Staubsauger mit geeigneten Filtern verwendet werden.
Lagerungs- und Handhabungshinweise
In fest verschlossenen Behältern, an einem kühlen, trockenen, gut belüfteten Ort lagern, der vor Licht und Feuchtigkeit geschützt ist; übliche pharmazeutische Lagerbedingungen und Stabilitätsprotokolle für Wirkstoffe gelten. Starke Oxidationsmittel und extreme pH-Bedingungen sollten vermieden werden, da diese Hydrolyse oder Abbau fördern könnten. Für detaillierte Gefahren-, Transport- und Regulierungsinformationen sind das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie lokale Vorschriften zu beachten.
