Memantin (19982-08-2) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Memantin
Memantin ist ein aus Adamantan abgeleiteter primärer aliphatischer Amin-Wirkstoff, der als NMDA-Rezeptor-Antagonist fungiert und in der Wirkstoffentwicklung, Herstellung und analytischen Anwendungen verwendet wird.
| CAS-Nummer | 19982-08-2 |
| Klasse | Adamantan-Amine |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Arzneibuch-Qualitäten | BP, EP, USP |
Memantin ist ein trizyklisches Adamantan-Derivat, das als primäres aliphatisches Amin fungiert; sein IUPAC-Name lautet 3,5-Dimethyladamantan-1-amin. Strukturell handelt es sich um ein Adamantan-Gerüst, das an den Positionen 3 und 5 mit Methylgruppen substituiert ist und eine einzelne primäre Aminogruppe an Position 1 aufweist, wodurch ein kompaktes, steifes, käfigartiges Kohlenwasserstoffgerüst mit einem einzelnen basischen Zentrum gebildet wird. Die Kombination aus dem unpolaren Adamantan-Käfig und einer einzelnen polaren/basic primären Aminogruppe führt zu einer kleinen polaren Oberflächenfläche (TPSA = 26) und einer begrenzten Wasserstoffbrückenfähigkeiten (H‑Brücken-Donoranzahl = 1, Akzeptoranzahl = 1), Eigenschaften, die Membranpermeabilität und ZNS-Penetration für die protonierte Spezies begünstigen.
Elektronisches und physikochemisches Verhalten wird durch die basische Aminogruppe bestimmt. Gemeldete Dissoziationsdaten zeigen \(\mathrm{p}K_a = 10{,}27\), so dass die Verbindung bei physiologischen \(\mathrm{pH}\)-Werten überwiegend in der protonierten (kationischen) Form vorliegt; Protonierung erhöht die Wasserlöslichkeit im Vergleich zur neutralen freien Base erheblich. Berechnete und experimentell ermittelte Lipophilie-Werte liegen um logP ≈ 3,3, was auf eine moderate Lipophilie durch den Adamantan-Kern hinweist. Die freie Base wird physikalisch unterschiedlich beschrieben (Öl oder niedrigschmelzender Feststoff), während die kristallinen, pharmakologisch verwendeten Formen typischerweise das Hydrochlorid-Salz sind; die Salzbildung ist der übliche Weg, um die wässrige Löslichkeit und die Handhabbarkeit im Feststoffzustand für die Formulierung zu verbessern.
Übliche Handelsqualitäten für diesen Stoff umfassen: BP, EP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Kein experimentell etablierter Wert für diese Eigenschaft ist im aktuellen Datenkontext verfügbar.
Physikalisch beschriebene Angaben aus verfügbaren Quellen sind uneinheitlich: Freie Base wurde als Öl beschrieben; für kristalline Materialien und Salze werden feste Formen berichtet. Das Hydrochlorid-Salz liegt als weißes bis cremefarbenes feines Pulver vor und kann bei Rekristallisierung aus Alkohol/Äther Kristalle bilden; solche Salzformen sind die üblichen pharmazeutischen Feststoffe, die für Tablettierung und Retardformulierungen verwendet werden.
Schmelzpunkt
Gemeldete Schmelz- und Phasenübergangsdaten zeigen Variabilität je nach chemischer Form und Angabe: Ein Schmelzpunkt von \(153\,^\circ\mathrm{C}\) wird für das Basismaterial angegeben; andere Einträge berichten über \(290\,-\,295\,^\circ\mathrm{C}\) im Zusammenhang mit dem Hydrochlorid-Salz/kristallinem Material sowie einen spezifischen Schmelzpunkt für das Hydrochlorid-Salz von \(258\,^\circ\mathrm{C}\). Diese mehrfachen Werte spiegeln Unterschiede zwischen freier Base und Salzform sowie unterschiedliche Kristallisationsformen oder Messbedingungen wider.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Löslichkeitsangaben umfassen die qualitative Aussage „in Wasser löslich“ und einen quantitativen Wert von \(4{,}55\times10^{-2}\ \mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Beide Werte sind in den verfügbaren Daten aufgeführt und spiegeln wahrscheinlich unterschiedliche Formen oder Messbedingungen wider (Hydrochlorid-Salz versus neutrale freie Base und mögliche pH-Abhängigkeit). Praktisch ist die wässrige Löslichkeit dieser Klasse primärer aliphatischer Amine stark pH-abhängig: die Protonierung des Amins (siehe \(\mathrm{p}K_a\) unten) erhöht die Wasserlöslichkeit deutlich; deshalb gehören Salzform (z. B. Hydrochlorid) und pH-Steuerung zu den Standardstrategien in der Formulierung, um reproduzierbare Auflösungsraten und Bioverfügbarkeit bei oralen Arzneiformen sicherzustellen.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitativer pKa
Die gemeldete Dissoziationskonstante beträgt \(\mathrm{p}K_a = 10{,}27\). Als primäres aliphatisches Amin mit diesem \(\mathrm{p}K_a\) liegt Memantin bei physiologischem \(\mathrm{pH}\) und in den meisten neutralen wässrigen pharmazeutischen Formulierungen überwiegend protoniert vor. Die Protonierung erhöht Polarität und Wasserlöslichkeit und reduziert die Membranpartitionierung der neutralen Spezies; umgekehrt ist die neutrale freie Base lipophiler und weniger wasserlöslich. Diese vorhersagbare, auf eine Stelle beschränkte Basizität vereinfacht die Salzbildung (z. B. Hydrochlorid) sowie pH-abhängige Extraktions- oder chromatographische Methoden während Analyse und Herstellung.
Reaktivität und Stabilität
Memantin ist chemisch ein primäres Amin, das an ein sterisch gehindertes Adamantan-Grundgerüst gebunden ist. Die Verbindung wird als „stabil unter empfohlenen Lagerbedingungen“ beschrieben. Typische chemische Reaktivitätsaspekte: starke Oxidationsmittel sind zu vermeiden (als inkompatibel gelistet), da aliphatische Amine oxidiert werden können oder gefährliche Oxidationsprodukte bilden. Thermische Zersetzung und Verbrennung können Kohlenstoffoxide, Stickstoffoxide (NOx) und, bei Hydrochlorid-Salzen, Chlorwasserstoffgas freisetzen. Für den routinemäßigen Umgang sind Schutz vor Oxidationsmitteln, Lagerung an trockenem, gut belüftetem Ort sowie Standardmaßnahmen für den Umgang mit Stäuben und Pulvern zur Minimierung der Inhalationsexposition zu beachten.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Molekularformel: \(\ce{C12H21N}\)
Gemeldetes Molekulargewicht: \(179.30\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Exakte/monoisotopische Masse: \(179.167399674\) (wie angegeben)
LogP und Strukturelle Merkmale
Berechnete logP-Werte in verfügbaren Daten umfassen XLogP = 3,3 und log Kow-Werte von 3,28 bzw. 3,5 in einzelnen Berichten. Diese Werte weisen auf moderate Lipophilie hin, konsistent mit dem voluminösen hydrophoben Adamantan-Käfig und einer einzigen polaren Aminogruppe. Die niedrige topologische polare Oberfläche (TPSA = 26) und die geringe Anzahl rotierbarer Bindungen (0) spiegeln ein starres, kompaktes Molekül mit begrenzter Konformationsflexibilität wider – Eigenschaften, die die Blut-Hirn-Schranken-Penetration für protonierte und neutrale Spezies je nach Formulierung und pH begünstigen.
Strukturelle Identifier (SMILES, InChI)
SMILES: CC12CC3CC(C1)(CC(C3)(C2)N)C
InChI: InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3
InChIKey: BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N
Identifikatoren und Synonyme
Registrierungsnummern und Codes
- CAS-Nummer: 19982-08-2
- EC-Nummer: 690-724-9
- UNII: W8O17SJF3T
- ChEBI: CHEBI:64312
- ChEMBL: CHEMBL807
- DrugBank: DB01043
- Weitere Registrierungs- und interne Identifikatoren sind im Herstellungs- und Regulierungsumfeld für das Hydrochlorid-Salz und verwandte Produkte vorhanden.
Synonyme und handelsnamenunabhängige Bezeichnungen
Häufige chemische und INN-Synonyme in den verfügbaren Dokumentationen umfassen: Memantin; 3,5-Dimethyladamantan-1-amin; 1-Amino-3,5-dimethyladamantan; 3,5-Dimethyl-1-aminoadamantan; Memantin; Memantina. (Mehrere von Einreichern bereitgestellte Synonyme und historische Identifikatoren existieren für freie Base und Salzformen.)
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Memantin wird als Wirkstoff in oralen Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit und verwandten Demenzen eingesetzt. Die wirksame Substanz liegt häufig als Hydrochloridsalz in sofortfreisetzenden und retardierten oralen Darreichungsformen vor. Sein Wirkmechanismus als niedrig- bis mittelaffiner, unkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist begründet seine therapeutische Rolle als modulierender Wirkstoff gegen exzitotoxische neuronale Signalübertragung.
Formulierungs- und Entwicklungszusammenhänge
In der pharmazeutischen Entwicklung wird typischerweise das Hydrochloridsalz verwendet, um kristalline Feststoffformen zu erhalten, die sich zur Tablettierung eignen, sowie um die wässrige Löslichkeit und Handhabung zu verbessern. Klinisch kommen sowohl sofortfreisetzende als auch retardierte orale Darreichungsformen zum Einsatz. Formulierungsstrategien konzentrieren sich auf die Steuerung der Wirkstofffreisetzungsrate, die Sicherstellung einer konsistenten Bioverfügbarkeit und die Vermeidung von Degradation; pH-Wert und Auswahl der Hilfsstoffe sind aufgrund der basischen Amin-Funktionalität und des renal beeinflussten Pharmakokinetikprofils von Bedeutung.
Spezifikationen und Qualitäten
Typische Qualitätsstufen (pharmazeutisch, analytisch, technisch)
Typische in der Industrie verwendete Qualitätsstufen für diesen Stoff umfassen pharmazeutische Qualitäten (zur Herstellung von Wirkstoffen und Arzneiformulierungen), analytische Qualitäten (für Methodenentwicklung und Qualitätskontrolle als Referenzsubstanzen) sowie technische Qualitäten (für Forschung oder nichtklinische Anwendungen). Kommerziell verfügbare Qualitäten für Memantin sind: BP, EP, USP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Relevante Qualitätsmerkmale über alle Qualitätsstufen hinweg umfassen die Identität (mittels chromatographischer und spektrometrischer Methoden), Wirkstoffgehalt/Reinheit, Kontrolle von Rückständen organischer Lösungsmittel und Schwermetallen, Wassergehalt sowie Kontrolle von verwandten Verunreinigungen oder Positionsisomeren. Für pharmazeutische Anwendungen sind die Kontrolle der kristallinen Form (Polymorphismus) und der Gegenionenreinheit (Hydrochlorid-Gegenion in vielen Produkten) wichtig für reproduzierbare Löslichkeit und Stabilität. Analytische Methoden umfassen üblicherweise HPLC mit Pre- oder Post-Column-Derivatisierung sowie LC–MS/MS-Methoden für biologische Matrizes.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Toxikologische und klinische Sicherheitsdaten zeigen, dass Memantin bei therapeutischer Dosierung allgemein gut vertragen wird, jedoch bei Überdosierung zentrale Nervensystem- und kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten können; gemeldete Überdosierungsanzeichen umfassen Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, visuelle Halluzinationen, Schwindel, Bradykardie und in schweren Fällen Bewusstseinsverlust. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (≈45 %), die Elimination erfolgt überwiegend renal mit einer langen terminalen Halbwertszeit beim Menschen (berichtete terminale Eliminationshalbwertszeit ≈ 60–80 Stunden), und die renale Clearance ist pH-abhängig. Die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die den Urin alkalinisieren, kann die Clearance reduzieren und die systemische Exposition erhöhen. Wechselwirkungen mit anderen NMDA-Antagonisten oder Arzneimitteln, die renal über kationische Tubulatransporter ausgeschieden werden, sollten in Risikoabschätzungen berücksichtigt werden. Seltene Fälle einer klinisch manifesten Hepatotoxizität wurden berichtet.
Im Hinblick auf die Handhabung wurde die Substanz in einigen Meldungen mit einer GHS-Gefahrenkennzeichnung versehen (z. B. H302: gesundheitsschädlich beim Verschlucken in bestimmten Berichts-kontexten). Beim Umgang mit größeren Mengen sollte Staubentwicklung vermieden, Inhalation und Hautkontakt minimiert und bei der Verarbeitung von Pulvern eine lokale Abluft verwendet werden. Atemschutz für störende Stäube (N95/P1) sowie geeignete Handschuhe und Augenschutz werden für routinemäßige Manipulationen empfohlen; die Auswahl der Schutzbekleidung richtet sich nach Prozessgröße und Expositionspotenzial.
Für detaillierte Gefahren-, Transport- und Zulassungsinformationen sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie die örtlichen Vorschriften konsultieren.
Lager- und Handhabungshinweise
In fest verschlossenen Behältern an einem trockenen, gut belüfteten Ort lagern und vor starken Oxidationsmitteln schützen. Salze und formulierte Materialien in stabilen, gekennzeichneten Behältern aufbewahren, die für pharmazeutische Substanzen geeignet sind; Feuchtigkeitskontrolle ist bei hygroskopischen Formen wichtig. Bei Verschütten keine Staubwolken erzeugen, den Stoff aufnehmen und in geeignete Behälter zur Entsorgung nach geltenden Vorschriften geben. Geeignete Löschmittel sind Wassersprühstrahl, alkoholresistenter Schaum, Trockenlöschpulver oder Kohlendioxid; Feuerwehrpersonal sollte gegebenenfalls Atemschutzgeräte mit eigenem Luftvorrat verwenden. Die Entsorgung abgelaufener oder nicht benötigter pharmazeutischer Formulierungen muss den geltenden medizinischen Abfall- und Umweltschutzvorschriften folgen; eine Entsorgung über die Kanalisation oder den Hausmüll ohne autorisierte Verfahren ist nicht zulässig.
