Opnurasib (2653994-08-0) Physikalische und chemische Eigenschaften
Opnurasib
Ein heterocyclischer niedermolekularer Inhibitor, der gezielt die onkogenische KRAS G12C-Variante adressiert und für onkologische Forschungs- sowie klinische Entwicklungsprogramme entwickelt wurde.
| CAS Number | 2653994-08-0 |
| Familie | Indazol-haltiger niedermolekularer Wirkstoff |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Qualitäten | EP |
Opnurasib ist ein synthetischer niedermolekularer Inhibitor aus der Indazol-/Pyrazol-spirocyclischen Klasse, entwickelt zur gezielten Hemmung des onkogenen KRAS G12C. Strukturell kombiniert es zwei substituierte Indazol-Motive, die über einen 1H-Pyrazol-Kern und ein 2-azaspiro[3.3]heptan-Gerüst verbunden sind, das mit einer α,β-ungesättigten Ketongruppe (Enon) als Pharmacophor endet. Die Summenformel lautet \(\ce{C29H28ClN7O}\); die Struktur ist polyheteroaromatisch mit einem einzelnen Halogen-Substituenten (Cl) und mehreren tertiären Stickstoffzentren, die spezifischen Ringsauerstoffatomen basische heterocyclische Charakteristika verleihen, während die Gesamtladung formal neutral bleibt.
Elektronische und physikochemische Eigenschaften umfassen eine moderat hohe berechnete Lipophilie (XLogP) in Kombination mit einer topologischen polaren Oberfläche, die mit zellpermeablen Kinase-/RAS-Weg-Inhibitoren übereinstimmt. Das Molekül besitzt einen Wasserstoffbrücken-Donor und mehrere Wasserstoffbrücken-Akzeptoren, was auf das Potential spezifischer gerichteter Wechselwirkungen mit Zielproteinen hinweist, während gleichzeitig ein Gleichgewicht zwischen wässriger Löslichkeit und Membranpermeabilität aufrechterhalten wird. Das Vorhandensein des angespannten Azaspiro-Rings und eines Enon-Linkers deutet auf Stellen hin, die anfällig für metabolische Transformationen sind (z. B. Phase-I-Oxidationen sowie Konjugationen an Stickstoff oder Enon-Reduktionen) und verleiht eine starre dreidimensionale Topologie, die selektive Bindung begünstigt.
Pharmakologische Relevanz: Opnurasib ist ein oral bioaktives, experimentelles Antineoplastikum, das selektiv das Signal des KRAS G12C-Mutanten inhibiert und sich in der späten klinischen Entwicklung für onkologische Indikationen einschließlich Lungenkrebs befindet. Das Design folgt aktuellen Strategien der medizinischen Chemie zur mutantenselektiven RAS-Hemmung: kovalente oder enge nicht-kovalente Bindung an die Mutationsstelle (strukturbasierte Heterocyclen) kombiniert mit wirkstoffähnlicher Lipophilie und polarer Oberfläche zur Ermöglichung systemischer Exposition. Übliche kommerzielle Qualitäten für diesen Stoff umfassen: EP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Kein experimentell etablierter Wert für diese Eigenschaft liegt im aktuellen Datenkontext vor.
Qualitativ ist Opnurasib ein mehrfach ringförmiger Heterozyklus mit begrenzten Wasserstoffbrücken-Donoren (einer) und mehreren Akzeptoren (vier), Eigenschaften, die typischerweise zur Ausbildung kristalliner Feststoffe bei der Synthese eines einzelnen Stereoisomers führen. Das Vorhandensein eines Arylchlorids und mehrerer fusionierter Heterocyclen führt oft zu einem hochschmelzenden, wenig flüchtigen Feststoff mit moderater Hygroskopizität; spezifischer Kristallhabit, Polymorphismus und Dichte müssen jedoch experimentell charakterisiert werden.
Schmelzpunkt
Kein experimentell etablierter Wert für diese Eigenschaft liegt im aktuellen Datenkontext vor.
Löslichkeit und Dissoziationsverhalten
Kein experimentell etablierter Wert für diese Eigenschaft liegt im aktuellen Datenkontext vor.
Qualitative Erwartungen: Basierend auf XLogP \(4.6\) und einer topologischen polaren Oberfläche von \(84.6\) ist Opnurasib wahrscheinlich schlecht bis mäßig in Wasser löslich unter Umgebungsbedingungen, aber besser löslich in polaren organischen Lösungsmitteln (z. B. DMSO, Acetonitril) und biorelevanten Medien, wenn es mit löslichkeitssteigernden Hilfsstoffen formuliert wird. Der einzelne Wasserstoffbrücken-Donor und die mehreren Akzeptoren begünstigen Formulierungsstrategien, die pH-Modulation, Co-Solventien, Salzformen (sofern ionisierbare Stellen vorliegen) oder Feststoffmodifikationen (amorphe Dispersionen) zur Erhöhung der Auflösungsrate für die orale Gabe nutzen.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa-Werte
Kein experimentell etablierter Wert für diese Eigenschaft liegt im aktuellen Datenkontext vor.
Qualitativ enthält Opnurasib mehrere basische heterocyclische Stickstoffatome (Indazol und Pyrazol/azaspiro-tertiäre Amine). Die formale Gesamtladung wird mit \(0\) angegeben, was darauf hinweist, dass die neutrale freie Base unter typischen Bedingungen die dominierende Spezies ist. Protonierung erfolgt am wahrscheinlichsten am tertiären Azaspironitrogen mit pKa-Werten im basischen bis schwach basischen Bereich, typisch für tertiäre aliphatische Amine, während die Basizität der Indazol N–H-Gruppe (sofern vorhanden) und Pyrazol-ähnlicher Stickstoffatome deutlich geringer ist. Die Protonierungs-Gleichgewichte beeinflussen Löslichkeit und Membranpermeabilität und sollten für Formulierungs- und pharmakokinetische Modellierungen experimentell bestimmt werden.
Reaktivität und Stabilität
Opnurasib enthält eine α,β-ungesättigte Ketongruppe (Enon), die konjugiert zum heterocyclischen Kern ist; eine solche Funktionalität kann Michael-Akzeptor sein und ist unter stark nukleophilen oder basischen Bedingungen anfällig für nukleophile Additionen. Das Enon sowie mehrere Heteroatome bieten außerdem potenzielle Angriffspunkte für metabolische Modifikationen (Oxidation, N-Dealkylierung, Enon-Reduktion). Die tertiären Amine und der Azaspiro-Ring können bei harschen oxidativen Bedingungen für oxidative N-Dealkylierung und Ringöffnung vulnerabel sein. Aromatische und heteroaromatische Ringe mit Chlorsubstituenten sind im Allgemeinen stabil, können aber in vivo Metabolisierung unter Phase-I-Oxidationen erfahren.
Empfehlungen: Lagerung unter Inertatmosphäre sowie geschützt vor starken Nukleophilen, starken Säuren/Basen und oxidierenden Agenzien, um Degradation zu minimieren. Durchführung von Forced-Degradation-Studien zur Ermittlung von Abbauprofilen für Formulierungsentwicklung und Analytikmethoden-Design.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Molekularformel: \(\ce{C29H28ClN7O}\)
Molekulargewicht: \(526.0\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\) (angabe: 526.0)
Exakte Masse (monoisotopisch): \(525.2043862\) (angabe: 525.2043862)
Formalladung: \(0\)
Schwermetallanzahl: 38
Topologische polare Oberfläche (TPSA): \(84.6\)
LogP und strukturelle Merkmale
Berechneter XLogP: \(4.6\) (angabe: XLogP3-AA = 4.6)
Der erhöhte XLogP deutet auf erhebliche Lipophilie hin, verursacht durch mehrere fusionierte aromatische/heteroaromatische Ringe und nur einen einzigen polaren Wasserstoffbrücken-Donor. TPSA von \(84.6\) ist moderat für ein oral bioverfügbares niedermolekulares onkologisches Molekül und unterstützt ausreichende Polarität für die Zielbindung bei gleichzeitig erhaltener Membranpermeabilität. Die Anzahl der rotierbaren Bindungen ist gering (4), was auf ein konformationsrestriktiertes Gerüst (Azaspiro-Ring und fusionierte Heterocyclen) hinweist, ein Merkmal, das häufig mit günstiger Bindungsentropie und oraler Bioverfügbarkeit bei Wirkstoffkandidaten korreliert.
Wesentliche 2D-Merkmale: mehrere tertiäre Stickstoffe, ein chlorsubstituiertes Indazol und eine spirocyclische Brücke, die Dreidimensionalität erzwingt und die Konformationsflexibilität reduziert.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
IUPAC-Name: 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-on
SMILES: CC1=CC2=C(C=NN2)C(=C1Cl)C3=C(N(N=C3C4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)C)C6CC7(C6)CN(C7)C(=O)C=C)C
InChI: InChI=1S/C29H28ClN7O/c1-5-24(38)36-14-29(15-36)10-20(11-29)37-17(3)25(26-21-13-31-33-22(21)8-16(2)27(26)30)28(34-37)18-6-7-23-19(9-18)12-32-35(23)4/h5-9,12-13,20H,1,10-11,14-15H2,2-4H3,(H,31,33)
InChIKey: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N
Hinweis: SMILES- und InChI-Identifikatoren werden als exakte Zeichenfolgen für den Einsatz in der Cheminformatik bereitgestellt und sollten beim Import in Modellierungs- oder Registrierungssysteme unverändert verwendet werden.
Identifikatoren und Synonyme
Registrierungsnummern und Codes
CAS-Nummer: 2653994-08-0
Europäische Gemeinschaft (EC) Nummer: 188-657-0
UNII: Q3W0H3V1LQ
ChEMBL-ID: CHEMBL5077861
KEGG-ID: D13038
NCI Thesaurus Code: C177916
Nikkaji-Nummer: J3.792.951D
NSC-Nummer: 846146
InChIKey: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N
Synonyme und generische Bezeichnungen
Gemeldete Synonyme und nichtproprietäre Namen umfassen: - Opnurasib - JDQ-443 - JDQ443 - NVP-JDQ-443 - JDQ 443 - (S)-JDQ-443 - opnurasib [INN] - Opnurasib [WHO-DD] - OPNURASIB [USAN]
Mehrere IUPAC- und abgewandelte systematische Namen sind ebenfalls als alternative Bezeichnungen angegeben; die primäre IUPAC-Darstellung findet sich im Abschnitt Struktur-Identifikatoren.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Opnurasib ist ein experimenteller Wirkstoff (API), entwickelt als mutantenselektiver KRAS G12C-Inhibitor mit antineoplastischer Aktivität. Er befindet sich in der klinischen Entwicklung für onkologische Indikationen wie nicht-kleinzelligen und kleinzelligen Lungenkrebs und ist Teil pädiatrischer Prüfpläne. Die Hauptanwendung besteht in der oralen zielgerichteten Therapie von Tumoren mit KRAS G12C-Mutationen.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
In der Formulierungsentwicklung weist Opnurasib eine moderat hohe Lipophilie (XLogP \(4.6\)) sowie eine moderate polare Oberflächenfläche auf, was typische Ansätze für orale onkologische Kleinstmoleküle nahelegt: feste orale Darreichungsformen mit löslichkeitsverbessernden Hilfsstoffen, lipidbasierte Formulierungen, Cyclodextrin-Komplexe oder Salz-/amorphe Feststoffdispersionen bei begrenzter Löslichkeit. Metabolische Anfälligkeiten an tertiären Aminen und der Enon-Gruppe sollten in der Biotransformation sowie im Metabolitenprofiling während der präklinischen Entwicklung berücksichtigt werden. Eine prägnante Anwendungszusammenfassung über die Rolle als zielgerichteter onkologischer Wirkstoff hinaus liegt im aktuellen Datenkontext nicht vor; in der Praxis erfolgt die Auswahl des Stoffes basierend auf den oben beschriebenen allgemeinen Eigenschaften.
Spezifikationen und Qualitäten
Typische Qualitätsstufen (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische kommerzielle Qualitätskonzepte für einen Wirkstoff im klinischen Stadium umfassen Forschungs-/Analysenstandards, GMP-Herstellungslots für die klinische Versorgung sowie Bulk-Technikqualitäten für die Prozesschemie. Für Zulassung und klinische Anwendung wird pharmazeutisches (GMP) Material mit definierten Verunreinigungs- und Restlösungsmittelkontrollen benötigt. Analytische Referenzen werden zur Etablierung von Analysenmethoden und Verunreinigungsprofilen während der Entwicklung verwendet.
Für diesen Stoff wird folgende kommerzielle Qualitätsstufe angegeben: EP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (Qualitative Beschreibung)
Zentrale Qualitätsmerkmale für Lieferung und Qualitätskontrolle umfassen Identität (Übereinstimmung mit SMILES/InChI/InChIKey), Gehalt/Wirkstärke (mittels validierter quantitativer HPLC/UPLC), Restlösungsmittel, Elementverunreinigungen und Spezifikation verwandter Substanzen/Abbauprodukte. Angesichts der strukturellen Komplexität und der mehrfachen Stickstoffzentren sind stereochemische und polymorphe Konsistenz, Wassergehalt sowie Stabilität unter beschleunigten Bedingungen zusätzliche Qualitätsaspekte. Die Chargenfreigabe sollte Reinheit, Restkatalysator-/Metallgehalte (sofern relevant) und mikrobiologische Grenzwerte entsprechend der Darreichungsform umfassen.
Sicherheits- und Handhabungshinweise
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Als experimentelles onkologisches Kleinstmolekül wird erwartet, dass Opnurasib pharmakologische Aktivität im niedrigen Mikromolar- bis Nanomolarbereich zeigt und je nach Exposition systemische Toxizität aufweist, die für Kinase-/RAS-Signalweg-Inhibitoren typisch ist (Off-Target-Effekte, Organtoxizitäten). Die Handhabung von Pulver oder konzentrierten Lösungen erfordert Minimierung der dermalen und inhalativen Exposition. Der Einsatz geeigneter persönlicher Schutzausrüstung (Handschuhe, Augenschutz, Laborkittel) sowie technischer Maßnahmen (Abzug, geschlossene Transfersysteme) wird empfohlen, um die berufliche Exposition zu reduzieren.
In Ermangelung umfassender Toxizitätsdaten ist der Stoff als potenziell gefährliches Kleinstmolekül zu behandeln und institutionelle Vorgaben für die Entsorgung und den Umgang mit potenten Wirkstoffen zu befolgen.
Lager- und Handhabungsempfehlungen
Bei kühler, trockener Lagerung fern von starken Oxidationsmitteln und Nucleophilen aufbewahren; Schutz vor Licht und Feuchtigkeit entsprechend der gewählten festen Form sicherstellen. Für Langzeitlagerung sollte bei Sensitivität gegenüber Sauerstoff oder Feuchtigkeit eine inerte Atmosphäre (Stickstoff) verwendet werden. Der Zugang zu Synthese- und Formulierungsbereichen sollte kontrolliert und geeignete Auffangvorrichtungen für Wägungen und Pulverbeförderung eingesetzt werden. Für detaillierte Gefahren-, Transport- und regulatorische Informationen sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) und lokale Vorschriften zu Rate ziehen.
