Dihydrocodein (18-11-4) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Dihydrocodein
Halbsynthetisches Morphinan-Opioid, das als Wirkstoff (API) in der Entwicklung von analgetischen und antitussiven Produkten sowie in analytischen Arbeitsabläufen verwendet wird.
| CAS-Nummer | 18-11-4 |
| Familie | Morphinan-Opioide |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Standards | EP, JP |
Dihydrocodein ist ein halbsynthetisches Morphinan (Morphinan)-Alkaloid aus der Klasse der Opioide; strukturell handelt es sich um ein 4,5-Epoxymorphinan-Derivat mit einer tertiären N-Methylamin-Gruppe, einem 3-Methoxy-Aryl-Äther und einer sekundären Alkoholfunktion. Die Summenformel lautet \(\ce{C18H23NO3}\); das Gerüst enthält mehrere definierte Stereozentren sowie die charakteristische 4,5-Epoxy-Brücke von Morphinan-Opioiden, welche zusammen einen kompakten, starren trizyklischen Rahmen mit einer aliphatischen Seitenkette mit geringer Beweglichkeit ergeben. Elektronisch verleiht die tertiäre Aminogruppe Basizität, während die Methoxy- und Hydroxy-Substituenten sowohl die Lipophilie als auch die für Phase-I/II-Stoffwechsel verfügbaren Stellen modulieren.
Als pharmakologisch aktiver opioidwirksamer Agonist ist Dihydrocodein mäßig lipophil und nach Topological Polar Surface Area (TPSA)-Messungen nur schwach polar; diese Eigenschaften führen zu einer begrenzten oralen Bioverfügbarkeit, teilweise aufgrund des First-Pass-Metabolismus. Die tertiäre Aminogruppe ist bei physiologischem pH protonierbar (basischer \(\mathrm{p}K_a\) unten angegeben) und ermöglicht die Bildung wasserlöslicher Salze (z. B. Bitartrat), die üblicherweise in Formulierungen zur Verbesserung der Löslichkeit verwendet werden. Die metabolische Anfälligkeit liegt auf dem tertiären Stickstoff und im Methoxy/Phenol-Bereich (O-Demethylierung, N-Dealkylierung und Glucuronidierung sind Hauptwege).
Übliche kommerzielle Qualitäten dieser Substanz umfassen: EP, JP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Keine experimentell ermittelten Werte für diese Eigenschaft sind im aktuellen Datenkontext verfügbar.
Schmelzpunkt
Schmelzpunkt: \(112.5\,^\circ\mathrm{C}\).
Der angegebene Schmelzpunkt bezieht sich auf die kristalline Freibaseform. Salzformen (z. B. Bitartrat) weisen unterschiedliche Feststoffeigenschaften auf und zeigen typischerweise eine höhere Wasserlöslichkeit sowie abweichende Schmelzbereiche.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Im aktuellen Datenkontext liegen keine direkten experimentellen Werte zur wässrigen Löslichkeit vor. Qualitativ ist die Freibase von Dihydrocodein mäßig lipophil (siehe LogP unten) und zeigt eine begrenzte intrinsische wässrige Löslichkeit; die Umwandlung in pharmakologisch verwendete Salze (Bitartrat, Phosphat) wird routinemäßig eingesetzt, um die Auflösungsrate und die orale Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Die Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln (Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln) ist typischerweise höher als in Wasser aufgrund des unpolaren, fused Ring-Systems; jedoch bieten die einzelne Hydroxy- und tertiäre Aminogruppe einige polare Interaktionsmöglichkeiten.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitativer pKa
Dihydrocodein verhält sich als basisches tertiäres Amin. Der berichtete basische \(\mathrm{p}K_a = 8.75\) zeigt an, dass das Amin bei physiologischem pH überwiegend protoniert vorliegt und leicht stabile Salze bildet. Der Protonierungszustand beeinflusst stark die wässrige Löslichkeit, Membranpermeabilität und die Auswahl der Formulierung.
Reaktivität und Stabilität
Als Morphinan-Opioid ist Dihydrocodein chemisch unter neutralen Bedingungen stabil, jedoch anfällig für typische Umwandlungen tertiärer Amine und benzylic/arylischer Methyläther unter metabolischen oder starken oxidativen Bedingungen. Metabolische Wege umfassen N-Demethylierung, O-Demethylierung (Abspaltung der 3-Methoxygruppe) und Glucuronidierung der phenolischen/sekundären Alkohol-Funktionalität; enzymatische Umwandlungen beinhalten CYP2D6-vermittelte Bildung des aktiven Dihydromorphin-Metaboliten und CYP3A4-vermittelte Bildung von Nordihydrocodein sowie die Bildung von 6-Glucuronid-Konjugaten. Für die chemische Lagerung wird eine längere Exposition gegenüber Oxidationsmitteln, hoher Luftfeuchtigkeit sowie starken Säuren oder Basen vermieden, da diese die Stereochemie verändern oder sensitiv gebundene Bindungen spalten könnten.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Molekulare Formel: \(\ce{C18H23NO3}\)
Molekulargewicht: 301.4 g·mol⁻¹ (berichteter Wert: 301.4)
Exakte/monoisotopische Masse: 301.16779360
Weitere berechnete Deskriptoren: topologische polare Oberfläche (TPSA) = 41.9 Ų; definierte Anzahl an Stereozentren = 5; Anzahl rotierbarer Bindungen = 1. Diese Werte spiegeln einen starren, stereochemisch komplexen Kern mit begrenzter konformationeller Flexibilität wider.
LogP und strukturelle Merkmale
Berichtetes XLogP (XLogP3-AA): 2.2, was mit mäßiger Lipophilie übereinstimmt. Das Gleichgewicht zwischen einem lipophilen fused Ringsystem und einer einzelnen polaren Hydroxygruppe sowie einem basischen tertiären Amin ermöglicht eine ausreichende Membranpermeabilität für ZNS-Aktivität, während eine übermäßige Hydrophobie vermieden wird, die die Formulierungsoptionen einschränken würde. Wasserstoffbrücken-Parameter: Anzahl H-Brücken-Donoren = 1; Anzahl H-Brücken-Akzeptoren = 4.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: CN1CC[C@]23[C@@H]4[C@H]1CC5=C2C(=C(C=C5)OC)O[C@H]3[C@H](CC4)O
InChI: InChI=1S/C18H23NO3/c1-19-8-7-18-11-4-5-13(20)17(18)22-16-14(21-2)6-3-10(15(16)18)9-12(11)19/h3,6,11-13,17,20H,4-5,7-9H2,1-2H3/t11-,12+,13-,17-,18-/m0/s1
InChIKey: RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N
(Die Identifikatoren werden in maschinenlesbarem Text bereitgestellt, um Cheminformatik-Workflows und die Entwicklung analytischer Methoden zu unterstützen.)
Identifikatoren und Synonyme
Registernummern und Codes
CAS-Nummer: 18-11-4
Europäische Gemeinschaft (EC) Nummer: 204-732-3
UNII: N9I9HDB855
Weitere Registereinträge und Datenbank-Identifikatoren stehen für Querverweise in regulatorischen und Beschaffungskontexten zur Verfügung.
Synonyme und generische Namen
Primärname: dihydrocodeine
Ausgewählte Synonyme, die in Lieferanten- und regulatorischer Nomenklatur verwendet werden: Rapacodin; Paracodin; Paracodeine; DIHYDROCODEINE; Dihydrocodeine [INN]; Dihydrocodeine Bitartrat (Salzform); 3‑Methoxy‑..., (IUPAC- und längere systematische Namen werden in analytischen Spezifikationen verwendet).
(Hinweis: Es existieren zahlreiche historische und depositoreneigene Synonyme; die obige Liste enthält häufig verwendete nicht geschützte Namen und Salzbeschreibungen, die in der Formulierungs- und Regulierungsdokumentation gebräuchlich sind.)
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Dihydrocodein wird als opioidisches Analgetikum und antitussives Mittel eingesetzt. Es wirkt als vollständiger Opioid-Agonist mit etablierten klinischen Indikationen zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen sowie zur Unterdrückung von Husten in ausgewählten Formulierungen. Klinisch verwendete Formen umfassen die Freibase und pharmazeutisch akzeptable Salze; das Bitartratsalz ist eine häufige Wirkstoffform in Darreichungsformen. Es wurde auch im Rahmen der Opioid-Substitution und als Alternative zu Codein eingesetzt, wenn stärkere Analgesie erforderlich ist.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Formulierungsstrategien nutzen die basische tertiäre Aminogruppe zur Herstellung wasserlöslicher Salze (Bitartrat, Phosphat), die die Auflösungsrate und Bioverfügbarkeit erhöhen. Typische pharmazeutische Darreichungsformen umfassen orale Tabletten, Kapseln und Sirupe (Salzformen begünstigen Sirupformulierungen). Die Entwicklungsfokus liegt häufig auf der Kontrolle der Wirkstofffreisetzung, der Minderung des First-Pass-Effekts und der sicheren Handhabung und Kennzeichnung aufgrund des Betäubungsmittelstatus. Es werden hier keine spezifischen proprietären Formulierungen beschrieben; die Auswahl der Hilfsstoffe und Freisetzungsprofile folgt den Standardprinzipien für oral verabreichte opioide Analgetika.
Spezifikationen und Qualitäten
Typische Qualitätsstufen (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische Qualitätskonzepte, die auf Dihydrocodein anwendbar sind, umfassen:
- Pharmazeutische Qualität (zur Verwendung als Wirkstoff im Rahmen der Good Manufacturing Practice).
- Analytische Qualität (hochreines Material für Referenzstandards und Validierung analytischer Methoden).
- Technische Qualität (für nicht-klinische Forschung und bestimmte Zwischenprodukte mit weniger strengen Verunreinigungsgrenzwerten).
Kommerzielle Qualitäten, die für diesen Stoff gemeldet wurden: EP, JP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (Qualitative Beschreibung)
Qualitätsmerkmale, die für Spezifikationen relevant sind, umfassen Reinheitsgehalt (Spezifikation des einzelnen aktiven Isomers), stereochemische Identität, Restlösemittel, Wassergehalt und Verunreinigungsprofil (einschließlich verwandter Morphinan-Verunreinigungen und potenzieller Abbauprodukte). Salz- versus Basenform muss in den Analysezertifikaten explizit angegeben werden, da physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt, Löslichkeit) und Analysemethoden differieren. Stabilitätsanzeigende Analysen sollten N-Dealkylierungs- und O-Demethylierungsprodukte im Rahmen von Haltbarkeits- und Zwangsabbau-Studien überwachen.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Dihydrocodein ist ein Opioid mit zentral dämpfenden Wirkungen; Nebenwirkungen umfassen Schläfrigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Atemdepression bei Überdosierung sowie Sucht- und Abhängigkeitspotenzial. Es ist ein Betäubungsmittel unter restriktiven Kontrollbestimmungen in vielen Rechtsordnungen und erfordert sichere Handhabung und Dokumentation. Spezifische Bedenken hinsichtlich Reproduktion und Stillzeit sind bekannt: die Anwendung durch stillende Mütter kann zu Schläfrigkeit des Säuglings und selten zu schwerer zentraler Atemdepression führen; eine neonatale Überwachung wird empfohlen, wenn der mütterliche Opioidgebrauch in den ersten Tagen nach der Geburt fortgesetzt wird.
GHS-Gefahrenklassen, die für Dihydrocodein gemeldet sind, umfassen akute Toxizität sowie Haut- und Atemwegsallergien; Vorsichtsmaßnahmen sind daher notwendig, um Aufnahme durch Verschlucken, Einatmen oder längeren Hautkontakt zu vermeiden. Für klinische und berufliche Expositionen umfassen Standardmaßnahmen technische Schutzvorrichtungen zur Begrenzung von Staub- und Aerosolemissionen, lokale Absaugungen bei Pulverhandling sowie sichere Abgabeprozeduren in kontrollierten Umgebungen.
Lagervorschriften und Handhabungshinweise
Dihydrocodein ist in gesicherten, zugangskontrollierten Bereichen entsprechend den geltenden Betäubungsmittelvorschriften zu handhaben. Beim Umgang mit Pulvern oder konzentrierten Lösungen ist geeignete persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe, Augenschutz, Laborkittel) zu verwenden; Inhalation und Hautkontakt sind möglichst zu vermeiden. Lagerung an einem kühlen, trockenen, gut belüfteten Ort fern von starken Oxidationsmitteln und extremem pH; Lichtschutz ist zu gewährleisten, falls Photostabilität bei formulierten Produkten relevant ist. Für detaillierte Informationen zu Gefahren, Transport und rechtlichen Bestimmungen sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) und die örtlichen Vorschriften konsultieren.
