Физические и химические свойства бензфетамина (13-16-9)

Химический профиль

Бензфетамин

Малоразмерное соединение класса амфетаминов с симпатомиметической и анорексигенной активностью, обычно поставляемое в виде гидрохлоридной соли для фармацевтических разработок, аналитических эталонных стандартов и работы с формулациями.

Номер CAS	13-16-9
Семейство	Производные амфетамина
Типичная форма	Белый кристаллический порошок (гидрохлоридная соль)
Общие фармакопейные стандарты	EP, USP

Поставляется преимущественно для фармацевтических НИОКР, разработки аналитических методов и контроля качества в качестве эталона или промежуточного продукта для формуляции; часто используется при испытаниях стабильности, валидации методов ЖХ-МС и исследованиях формуляций. При закупках необходимо подтверждать форму соли и степень чистоты, а также обеспечивать соответствующую работу с контролируемыми веществами и соблюдение требований применимых нормативов.

Бензфетамин — третичный амин фенилалкиламиновой структуры, относящийся к классу амфетаминов. Его основа содержит замещенный изопропиламин (альфа-метилфенилэтиламин) с двумя N-заместителями: метильной и бензильной группами, и один хиральный центр на альфа-углероде (конфигурация (2S) согласно расчётным дескрипторам). Структурно он содержит два ароматических кольца (фенильное на альфа-углероде и бензильное на атоме азота), соединённые алифатическим звеном с третичным амином. Молекула характеризуется низкой площадью топологической полярности и минимальной способностью к водородным связям (нет доноров и один акцептор), что обеспечивает высокую липофильность и проникновение в ЦНС в нейтральной или протонированной форме.

Как третичный основной амин соединение в физиологических условиях протонируется и обычно присутствует как катион в водных средах при pH ниже константы диссоциации амина. Свободная основа плохо растворима в воде и преимущественно распределяется в неполярных растворителях, тогда как гидрохлоридная соль — кристаллическая и хорошо растворимая в воде. Метаболизм происходит в печени (опосредован цитохромом P450); N-дезалкилирование и окислительные пути приводят к образованию активных и полуаактивных метаболитов, включая вещества амфетаминового типа. Фармакологически бензфетамин является симпатомиметическим анорексигеном с стимулирующими свойствами; он увеличивает уровни синаптических катехоламинов за счёт высвобождения и ингибирования обратного захвата и применялся в виде гидрохлоридной соли для краткосрочного лечения экзогенного ожирения. Контролируется при клиническом использовании из-за риска злоупотребления и зависимости.

Общие коммерческие стандарты, указанные для этого вещества: EP, USP.

Основные физико-химические характеристики

Плотность и твердая форма

Физическое описание (экспериментально): Твердое вещество.
Цвет / форма (экспериментально): Жидкость.
Дополнительные экспериментальные замечания: гидрохлоридная соль описывается как белый или слегка кремовый кристаллический порошок; кристаллы выращены из этилового ацетата. Для соли отмечается полиморфизм с разными кристаллическими формами.

Качественное объяснение: кажущееся противоречие между «твердое вещество» и «жидкость» в экспериментальных описаниях отражает разницу между свободной основой (обычно маслянистой или низкотекучей субстанцией с низкой температурой плавления) и кристаллической гидрохлоридной солью (твердая форма). Образование соли преобразует липофильную низкополярную свободную основу в кристаллическую ионную форму с существенно повышенной водной растворимостью и иными физическими свойствами (температура плавления, показатель преломления, морфология частиц).

Температура плавления

Сообщаемые температуры плавления (экспериментально): 129-130 ; 152 - 153 °C.

Толкование: несколько значений температуры плавления отражают полиморфизм кристаллической гидрохлоридной соли (разные кристаллические модификации плавятся примерно при 130 °C и при 152–153 °C). Переходы при более высокой температуре могут сопровождаться разложением. При выборе формы для производства или формуляции требуется скрининг и контроль полиморфов для обеспечения стабильных характеристик плавления и растворения.

Растворимость и поведение при растворении

Сообщаемые параметры растворимости (экспериментально): «Легко растворим»; «Практически нерастворим в воде; растворим в метаноле, этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне, бензоле».
Количественная растворимость (экспериментально): 2.33e-02 г/л.
Примечание о растворимости соли (экспериментально): «1 г растворим в 1.5 мл воды, 1.5 мл спирта, 1.5 мл хлороформа» (гидрохлорид бензфетамина).

Объяснение: нейтральная свободная основа характеризуется очень низкой водной растворимостью (практически нерастворима), но значительной растворимостью в органических растворителях; гидрохлоридная соль существенно более растворима в воде и используется в пероральных твердых лекарственных формах. Протонирование третичного амина (см. pKa ниже) увеличивает водную растворимость; следовательно, скорость растворения и кажущаяся растворимость в водных средах сильно зависят от формы соли, pH, а также наличия ко-растворителей или поверхностно-активных веществ.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественный pKa

Оценённая константа диссоциации: \(\mathrm{p}K_a = 8.8\).

Как третичный алифатический амин бензфетамин является умеренно сильным основанием, которое при физиологическом pH пребывает в основном в протонированной (катионной) форме. Протонирование увеличивает водную растворимость и снижает распределение через мембраны по сравнению с сопряженной нейтральной формой, однако низкая топологическая полярная поверхность и общая липофильность обеспечивают его легкое проникновение через биологические мембраны (включая гематоэнцефалический барьер) при системном введении. В типичных условиях окружающей среды доминирует также катионная форма при типичных значениях pH.

Реакционная способность и стабильность

Разложение при нагревании (экспериментально): «При нагревании до разложения выделяет очень токсичные пары хлористого водорода и оксидов азота.» (гидрохлорид бензфетамина)
Реакции и метаболическая стабильность: устойчив к моноаминоксидазе (качественно); печёночное окисление цитохромом P450 приводит к образованию N‑дезалкилированных и окисленных метаболитов (включая амфетамин и метамфетамин в метаболических исследованиях).

Интерпретация: бензфетамин химически стабилен при обычных условиях обращения, однако гидрохлоридная соль при сильном термическом разложении выделяет коррозионно-активные и токсичные газы. Третичный амин и ароматические кольца гидролитически стабильны в нейтральных условиях, но молекула является субстратом окислительного метаболизма в микросомах печени; возможна генерация метаболитов, образующих комплекс с P450 (зарегистрированы спектральные данные комплекса метаболит–P450 при 455 нм). Хранение и обработка должны исключать высокие температуры, способные привести к разложению.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C17H21N}\).
Молекулярная масса (вычисленная): 239.35.
Точная / моноизотопная масса (вычисленная): 239.167399674.

Примечания: указанные молекулярная масса и точная масса соответствуют свободной основе. Молекулярная масса гидрохлоридной соли соответственно выше (экспериментально определённая ММ гидрохлорида: 275.82).

LogP и структурные особенности

LogP / XLogP3 (вычисленный / экспериментальный): 4.1.
Топологическая полярная поверхность (TPSA): 3.2 Å^2.
Доноры / акцепторы водородных связей: 0 / 1.
Количество вращающихся связей: 5.

Последствия: значение LogP 4.1 в сочетании с TPSA 3.2 и отсутствием доноров водородных связей у свободной базы указывает на выраженную липофильность и низкую полярность; эти свойства способствуют высокой проницаемости через мембраны и проникновению в центральную нервную систему. Высокое связывание с белками (сообщаемое в диапазоне 75–99 % в биологических аннотациях) и значительное метаболическое выведение через печёночные ферменты соответствуют этим показателям липофильности и полярной поверхности.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N(C)CC2=CC=CC=C2
InChI: InChI=1S/C17H21N/c1-15(13-16-9-5-3-6-10-16)18(2)14-17-11-7-4-8-12-17/h3-12,15H,13-14H2,1-2H3/t15-/m0/s1
InChIKey: YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N

Эти идентификаторы соответствуют хиральной свободной базе (число стереоцентров = 1). Использование гидрохлоридной соли изменит массу и некоторые экспериментальные свойства, но не структуру связей, заданную в SMILES/InChI (различие соль/свободная база следует явно указывать при необходимости).

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS (как указано в данном документе): 13-16-9
UNII: 0M3S43XK27
ChEBI: CHEBI:3044
ChEMBL: CHEMBL3545985
DrugBank: DB00865
DEA код / расписание: 1228 (контролируемое вещество по расписанию III)

Примечание: указанный CAS — это регистрационная строка, связанная с данной презентацией; другие регистрационные идентификаторы и коды баз данных представлены для перекрёстной ссылки в операционных контекстах.

Синонимы и непатентованные наименования

Выбранные непатентованные синонимы и систематические названия из списка идентификаторов включают: - бензпhetamine - бензфетамин - benzphetaminum - N‑бензил‑N‑метил‑1‑фенилпропан‑2‑амин - (2S)-N‑бензил‑N‑метил‑1‑фенилпропан‑2‑амин - N‑бензилметамфетамин - бензил(метил)[(2S)-1‑фенилпропан‑2‑ил]амин

Эти термины отражают альтернативную номенклатуру и исторические наименования, используемые для свободной базы и стереоизомерных форм.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Бензпhetamine применялся фармацевтически как аноректик (подавитель аппетита) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения; клиническое применение осуществляется в форме гидрохлоридной соли в твердых пероральных дозировках. Фармакологически он действует как симпатомиметический амин с центральной стимуляцией нервной системы, способствуя высвобождению и подавлению реабсорбции катехоламинов (норадреналина и дофамина), что лежит в основе подавления аппетита и стимулирующего эффекта.

Составление формул и контексты разработки

Гидрохлоридная соль — форма, обычно используемая для производства стабильных кристаллических таблеток; известны препараты с дозировками 25 и 50 мг.
Ключевые аспекты разработки включают контроль полиморфизма кристаллической соли, выбор стабильной кристаллической формы для воспроизводимого плавления и растворения, а также контроль размера частиц и остаточных растворителей для обеспечения однородности дозировки и требований к растворению.
Стереохимия имеет значение для активности: соединение содержит один определённый стереоцентр, и энантиомерный состав может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику; аналитический контроль стереохимической чистоты является рутинной частью характеристики субстанции.

При необходимости получения подробных данных по применению, разработке формул или регуляторным аспектам следует обращаться к специализированной технической документации и регуляторным рекомендациям.

Спецификации и сорта

Типичные категории (фармацевтический, аналитический, технический)

Коммерческие категории, указанные для данного вещества: EP, USP.

Типичные понятия сорта, релевантные для закупок и спецификаций: - Фармацевтический (фармакопейный) сорт — пригоден для производства лекарственных препаратов и соответствует фармакопейным критериям при необходимости. - Аналитический сорт — высокочистый материал для разработки методов и калибровки. - Технический сорт — для неклинического применения, где фармакопейная чистота не обязательна.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Качественные характеристики, обычно контролируемые в спецификациях: - Физическая форма и полиморфный статус (выбор кристаллической формы соли). - Мощность активного вещества (идентификация и чистота по аналитическим методам). - Профиль остаточных растворителей и лимиты по растворителям, используемым при кристаллизации. - Распределение размера частиц и сыпучая плотность для производства таблеток. - Микробиологические лимиты и содержание тяжёлых металлов согласно требованиям регулирования.

Примечание: конкретные ограничения по содержанию, пороговые значения примесей и критерии приемлемости должны устанавливаться согласно регуляторным требованиям и договорным спецификациям для каждого сорта и области применения.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и соображения по воздействию

Фармакологический/токсикологический класс: центральный стимулятор нервной системы; симпатомиметический амин.
Острая токсичность (сообщаемая): LD50 (перорально, крыса) = 160 мг/кг.
Биологический период полураспада (сообщаемый): от 16 до 31 часа (также в некоторых источниках указано 6–12 часов).
Связывание с белками (сообщаемое): 75–99 %.
Основные побочные эффекты: стимуляция центральной нервной системы (возбуждение, тремор, беспокойство, бессонница), сердечно-сосудистые эффекты (тахикардия, гипертензия, аритмии), потенциал зависимости и злоупотребления, психиатрические эффекты при хроническом злоупотреблении, включая психоз.
Особые группы и противопоказания: противопоказан при выраженном атеросклерозе, симптоматических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой гипертензии, гипертиреозе, глаукоме, в анамнезе злоупотребления лекарствами и подобных состояниях; проникает в грудное молоко, поэтому обычно не рекомендуется при грудном вскармливании.

Профессиональные риски воздействия связаны в основном с ингаляцией и контактом с кожей при производстве или обращении со свободной базой или массовым материалом. В случае острой передозировки лечение преимущественно симптоматическое (седация, поддержка сердечно-сосудистой системы, контроль гипертермии и судорог); специфические меры зависят от клинической картины.