Хлорамбуцил (305-03-3): физико-химические свойства

Химический профиль

Хлорамбуцил

Перорально активный ароматический алкилирующий агент азотистого иприта, поставляемый в виде беловато-кристаллического лекарственного вещества для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) или стандартного образца, требующий цитотоксической обработки и контроля качества.

Номер CAS	305-03-3
Химическое семейство	Азотистый иприт (алкилирующий агент)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые стандарты	BP, EP, USP

Используется в качестве активного фармацевтического ингредиента в онкологических препаратах и как стандартный образец в аналитических и разработческих целях; закупка обычно требует квалификации поставщика и пакет специфических сертификатов анализа для каждой партии. Свободная кислота обладает низкой растворимостью, чувствительна к свету и теплу, тогда как натриевая соль увеличивает водную растворимость, поэтому выбор формы, условий хранения и упаковки важен для производственных, аналитических и утилизационных процессов.

Хлорамбуцил — ароматический азотистый иприт, химически классифицируемый как монокарбоновая кислота с пара-субституированным анилинным фрагментом: в пара-положении фенилбутиковой кислоты заместителем является N,N-бис(2-хлорэтил)амино группа. Его молекулярная формула соответствует \(\ce{C14H19Cl2NO2}\). Структурно молекула сочетает слабо кислотную карбоксильную группу в головке с липофильным ароматическим спейсером и двумя алкилирующими хлорэтиловыми цепями; такое сочетание обеспечивает как фармакологическую пероральную биодоступность, так и типичную для азотистых ипритов электрофильную реактивность.

По электронной природе молекула умеренно полярна (топологическая полярная площадь 40.5 Å²), при этом сохраняя достаточную гидрофобную поверхность для проницаемости через мембраны; вычисленное значение XLogP равно 1.7, а экспериментальные log Kow около 1.70 используются для оценки распределения в окружающей среде. Молекула является слабой кислотой (\(\mathrm{p}K_a \approx 5.75\)) и потому частично ионизируется при физиологическом \(\mathrm{pH}\), что увеличивает водную растворимость её анионной формы по сравнению с нейтральной свободной кислотой. Третичный амин в нейтральной форме непроотонирован, однако обеспечивает участки для алкилирования после метаболической активации или прямого взаимодействия хлорэтиловых групп с нуклеофилами (нуклеофилами ДНК/белков).

С точки зрения применения и обращения хлорамбуцил — твердое вещество, перорально активный алкилирующий агент, используемый как противоопухолевое средство и, в определенных случаях, иммуносупрессант. Соединение химически реактивно по отношению к нуклеофилам (что соответствует механизму алкилирования), чувствительно к свету и нагреванию, требует контролируемого обращения из-за мутагенных, канцерогенных и репродуктивных токсичностей. Распространённые коммерческие стандарты этого вещества включают: BP, EP, USP.

Основные физико-химические свойства

Хлорамбуцил представляет собой беловато-серый или светло-бежевый кристаллический или гранулированный порошок с легким запахом. Вещество является твердым при комнатной температуре; зарегистрированы кристаллические морфологии в форме уплощенных игл и мелких белых кристаллов. Твердое вещество чувствительно к свету и теплу, следует избегать длительного воздействия данных факторов.

Плотность и твердофазная форма

Экспериментально установленные значения по этому параметру отсутствуют в текущих данных.

Описание твердофазных морфологий, наблюдаемых в производственных и аналитических отчетах: порошок беловато-серого цвета с легкой гранулярностью; уплощенные иглы при кристаллизации из нефтяного эфира; мелкие белые кристаллы. Данные описания соответствуют безводному кристаллическому маломолекулярному веществу, способному формировать отчетливые игольчатые кристаллы при растворной кристаллизации.

Температура плавления

Экспериментально измеренные значения температуры плавления в аналитических и нормативных документах варьируют от 65 до 69 °C (также указанные как 147–151 °F). В ряде источников сообщается однозначное значение 65 °C. Представим эти данные как диапазон и отдельные измерения: температура плавления приблизительно 65–69 °C (соответственно 147–151 °F в одном источнике).

Растворимость и поведение при растворении

Измеренные и опубликованные данные по растворимости варьированы и специфичны для растворителя:

Сообщаемая водная растворимость: "менее 0.1 мг/мл при 72 °F" (данные экспериментального скрининга).
Указанное численное значение: 7.73e-02 г/л (приведено также в аналитических таблицах).
Обзор растворимости в зависимости от pH: ">45.6 [мкг/мл] (среднее значение при pH 7.4)".
Текстовые описания: "Нерастворим в воде... Натриевая соль растворима в воде."
Растворимость свободной кислоты при 20 °C: растворима в 1.5 частях этанола, 2 частях ацетона, 2.5 частях хлороформа и 2 частях этилацетата; также растворима в бензоле и эфире; хорошо растворима в кислотах и щелочах (что отражает химические свойства карбоновой кислоты и образование растворимых солей).

Таким образом, поведение при растворении сильно зависит от степени ионизации: свободная кислота плохо растворима в водных средах, тогда как формы солей (например, натриевая соль) демонстрируют значительно более высокую водную растворимость. Это соответствует \(\mathrm{p}K_a \approx 5.75\) и распространённой фармацевтической практике применения солевых форм или вспомогательных веществ для увеличения водной биодоступности пероральных таблеток.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественный pKa

Хлорамбуцил является монокарбоновой кислотой (пара-субституированная фенилбутиковая кислота). Сообщаемое значение константы диссоциации: \(\mathrm{p}K_a = 5.75\). При нейтральном физиологическом pH соединение существует как смесь нейтральных и анионных форм, при этом анионная форма преимущественна при pH выше \(\mathrm{p}K_a\). Образование солей (например, натриевой) существенно увеличивает водную растворимость, а также влияет на гидролитический профиль и характеристики обращения.

Реакционная способность и стабильность

Профиль реактивности: - Функционально является алкилирующим агентом: две 2-хлорэтиловые цепи обладают электрофильностью и способны реагировать с нуклеофилами, включая основания ДНК и боковые цепи белков; это лежит в основе фармакологической активности (алкилирование и сшивание ДНК) и токсикологических рисков (мутагенность, канцерогенность). - Водный гидролиз: водные растворы натриевой соли подвергаются щелочному гидролизу с образованием гидроксильной формы в сильно щелочной среде (приведен пример реакции, требующей ~30 минут при 37 °C и pH 11.5). При низких температурах гидролиз минимален (в течение 24 часов при 5 °C значимого гидролиза натриевой соли не наблюдается). - Экологический/абиотический гидролиз: экспериментально зафиксирована скорость нейтрального гидролиза с периодом полураспада около 1.7 часа при 25 °C в водных условиях, что указывает на сравнительно быструю гидролизу при определенных условиях. - Стабильность: вещество чувствительно к свету и нагреванию. При термическом разложении выделяются пары или газы, содержащие хлороводород и оксиды азота; поэтому необходимы соответствующие меры местной вентиляции и температурного контроля.

Рекомендации по формулированию и хранению: использование хранения при пониженных температурах, защита от света и избегание сильно щелочных водных сред при длительном хранении или обращении рекомендуется для снижения гидролитического разрушения и сохранения качества препарата.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C14H19Cl2NO2}\).
Молекулярная масса: 304.2 (вычисленное значение).
Точная / мономассовая масса: 303.0792842 (сообщается).

Другие вычисленные параметры: число тяжелых атомов — 19; формальный заряд — 0; молекулярная сложность — 250.

LogP и структурные особенности

Вычисленный XLogP (сообщаемый): 1.7.
Экспериментальные/выведенные значения log Kow, указанные как «log Kow = 1.70 при pH 7.4» в некоторых расчетах по окружающей среде; альтернативные литературные данные содержат другое указанное значение 3.9 (приведено как дополнительное зарегистрированное значение logP).
Топологическая полярная поверхность (TPSA): 40.5.
Доноры водородных связей: 1; акцепторы водородных связей: 3.
Количество вращающихся связей: 9.

Комбинация умеренного logP и средней величины TPSA соответствует пероральному всасыванию (клинически зарегистрировано быстрое абсорбирование в ЖКТ), при этом наличие множества вращающихся связей и третичного амина/карбоксилатного мотива определяют конформационную гибкость и поведение соли/формуляции.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl
InChI: InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19)
InChIKey: JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N

(Идентификаторы представлены дословно как структурные ключи и текстовые идентификаторы для аналитического и информационного использования.)

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS: 305-03-3
EC номер: 206-162-0
UNII: 18D0SL7309
Сообщаемые номера NSC: 756674 и 3088
ATC код: L01AA02
Существуют дополнительные идентификаторы и коды в аналитических и фармакологических реестрах, которые могут использоваться для закупок и регуляторного перекрестного ссылания.

Синонимы и независимые от торговой марки наименования

Общепринятые синонимы и наименования в стиле INN/BAN включают (выборка из контролируемых списков): хлорамбуцил; 4‑[4‑[бис(2‑хлорэтил)амино]фенил]бутановая кислота; 4‑(бис(2‑хлорэтил)амино)бензилбутановая кислота; Leukeran; Amboclorin; Ambochlorin; Lympholysin; NSC‑3088. Существуют многочисленные альтернативные систематические и тривиальные синонимы в фармакопейной и химической номенклатуре поставщиков.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного вещества

Хлорамбуцил используется клинически как перорально применяемый антионкологический алкилирующий агент. Он действует как агент, алкилирующий ДНК, способный образовывать моно-аддукты и межцепочечные сшивки, подавляя репликацию ДНК и вызывая цитотоксичность в пролиферирующих клетках. Применяется преимущественно в паллиативных и модифицирующих течение болезни схемах лечения выбранных гематологических злокачественных новообразований и некоторых иммунопосредованных заболеваний, где терапевтически оправдана медленно действующая алкилирующая активность. Клинические характеристики включают быстрое пероральное всасывание, значительное связывание с плазменными белками и печеночный метаболизм с образованием активных бифункциональных метаболитов.

Контексты формулирования и разработки

Типичные коммерческие и фармакопейные формы включают твердые пероральные препараты (таблетки) с содержанием 2 мг активного фармацевтического ингредиента; порошковые гранд-фасоны используются для производства таблеток. Свободная кислота является типичным активным фармацевтическим ингредиентом, в то время как солевые формы (например, натриевая соль) применяются при необходимости повышения водной раствори мости или изменения технологических свойств при формулировании. Проектирование формуляции должно учитывать световую/тепловую чувствительность, низкую внутреннюю водную растворимость свободной кислоты и реакционную способность соединения как алкилирующего агента; необходим контроль содержимого и предотвращение загрязнений в процессе производства из-за токсичности.

Спецификации и типы качества

Типичные виды качеств (фармацевтическое, аналитическое, техническое)

Типичные коммерческие и фармакопейные обозначения качества, указанные для хлорамбуцила: BP, EP, USP. На практике встречаются следующие качественные классы: - Фармацевтическое (фармакопейное) качество для производства готовых лекарственных средств. - Аналитические эталонные стандарты для определения, стабильности и разработки методов. - Технические/химические гранд-фасоны для исследований и не клинического применения.

Общие показатели качества (качественное описание)

Качество, важное для закупок и контроля качества, включает: - Содержание активного вещества (фармакопейные монографии регулируют критерии идентичности и содержания в комплектуемых стандартах). - Внешний вид и кристалличность (кристаллический порошок от беловато-серого до бледно-бежевого цвета). - Остатки растворителей и пределы содержания тяжелых металлов, соответствующие назначению (аналитические или фармацевтические). - Влажность, распределение размера частиц и полиморфная форма, которые могут влиять на растворимость свободной кислоты. - Поскольку хлорамбуцил является алкилирующим и токсичным веществом, поставщики обычно предоставляют материал с сопроводительными сертификатами анализа и контролируемой упаковкой; конкретные числовые пределы примесей или диапазоны содержания, указанные в производственной документации, следует проверять в сопроводительных документах продукта.

При необходимости составления спецификации, специфичной для продукта, обратитесь к сертификату анализа производителя и применимой фармакопейной монографии выбранного качества.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и вопросы воздействия

Хлорамбуцил является алкилирующим цитотоксическим соединением с высокой системной токсичностью. Основные токсикологические аспекты: - Опасности, связанные с механизмом действия: способность алкилировать ДНК и образовывать сшивки; мутагенные и канцерогенные свойства, связанные с функцией алкилирования. - Потенциал репродуктивной и эмбриотоксической токсичности; задокументированы риски бесплодия и тератогенности. - Гематологическая токсичность является основным фактором, ограничивающим дозу при терапии (подавление костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия). - Острый контакт может вызывать желудочно-кишечные, неврологические и системные эффекты; хроническое и высокодозное воздействие ассоциируется с повышенным риском вторичных злокачественных новообразований. - Связывание с белками плазмы крови высокое (~99%), что влияет на распределение, клиренс и возможные лекарственные взаимодействия.

Пути профессионального воздействия: контакт с кожей, вдыхание пылей и случайное проглатывание. Клиническое обращение требует строгой изоляции и специализированного медицинского надзора при введении пациентам.

Для получения подробной информации о рисках, транспортировке и нормативных требованиях следует обращаться к специфическому паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.