Этамбутол (74-55-5) Физические и химические свойства

Химический профиль

Этамбутол

Молекула низкой молекулярной массы, производное этилендиамина с антимикобактериальной активностью, обычно применяется в виде кристаллического АФИ либо соли для фармацевтической разработки и формулирования.

Номер CAS	74-55-5
Химическое семейство	Этилендиамины
Типичная форма	Белый кристаллический порошок / твердый
Общие фармакопейные стандарты	EP

Используется в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного соединения в комбинированных антимикобактериальных препаратах. Этамбутол актуален для разработки форм и выбора соли, а также исследований кристаллизации. Поставщики и отделы контроля качества обычно сосредотачиваются на твердой форме, содержании основного вещества, профиле примесей и растворимости при масштабировании, разработке аналитических методов и испытаниях стабильности.

Этамбутол — алифатическое производное этилендиамина, несущие два хиральных заместителя 1-гидроксибутан-2-ила на атомах азота (S,S-стереохимия активного энантиомера). По структуре это небольшая гибкая диамин-диоловая молекула с двумя вторичными аминными группами и двумя вторичными гидроксильными группами, распределёнными вдоль углеводородного скелета из восьми атомов углерода; рассчитанная молекулярная формула — \(\ce{C10H24N2O2}\). Полярные функциональные группы молекулы (два основных атома азота и две гидроксильные группы, способные к водородным связям) и умеренный размер приводят к высокой топологической полярной поверхности (TPSA = 64.5 Å^2) и низкой липофильности, что соответствует хорошей гидросолюбильности свободной базы и формированию водорастворимых солей (прежде всего дигидрохлорида).

Из‑за двух основных центров этамбутол ведёт себя как полибазовый алифатический амин при физиологических условиях и обычно поставляется и применяется в клинике в виде гидрохлоридной соли для контроля свойств твердой фазы и растворения. Наличие двух гидроксильных групп и двух аминов обеспечивает множество доноров и акцепторов водородных связей (количество доноров H-связей = 4; количество акцепторов H-связей = 4), что способствует низкому распределению в мембранах (XLogP ≈ −0.1; экспериментальные значения logP, известные из литературы, варьируют от 0.4 до −0.3) и благоприятствует почечному выведению неизменённого родительского вещества. Свободная база и солевые формы химически стабильно относятся к свету и теплу при обычной обработке, однако являются гигроскопичными и склонны к поглощению влаги при высокой относительной влажности; окислительные пути деградации более актуальны в биологических условиях (метаболическое окисление спиртовой группы до альдегида с последующим превращением в дикарбоновую кислоту).

Этамбутол — широко применяемый антимикобактериальный препарат, используемый в комплексной терапии туберкулёза; выпускается в виде таблеток для приёма внутрь и гидрохлоридных солей для медицинского использования. Распространённые коммерческие стандарты вещества включают: EP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и твердая форма

Физическое описание: твёрдое вещество.
Цвет / форма: кристаллы; БЕЛЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОРОШОК.
Оптические свойства, зарегистрированные для партий образцов: сообщены значения специфического вращения оптической активности (например: +3 градуса при 20 \(\mathrm{°C}\)/D (c = 5% в воде); +13.7 градуса при 25 \(\mathrm{°C}\)/D (c = 2% в воде); имеются и другие данные).
Кристаллическая структура (выбранные параметры ячейки и симметрия):
Символ пространственной группы Германна–Маугуэна: P 1 21 1; Символ пространства Холла: P 2yb; номер группы: 4.
Элементарная ячейка (пример набора 1): a = 7.157, b = 8.440, c = 10.193; α = 90.00°, β = 95.631°, γ = 90.00°; Z = 2; Z' = 1; фактор остатков = 0.0606.
Элементарная ячейка (пример набора 2): a = 7.1428, b = 8.4149, c = 10.1973; α = 90.00°, β = 95.633°, γ = 90.00°; Z = 2; Z' = 1; фактор остатков = 0.0526.
Учет твердой формы: свободная база и солевые формы демонстрируют различное плавление и растворимость; гигроскопичность при высокой относительной влажности требует специальных условий хранения и при производстве таблеток.

Температура плавления

Указанные значения температуры плавления (представлены как заявлено): - 171.5–174.5 - 87.5–88.8 \(\mathrm{°C}\) - 88 \(\mathrm{°C}\)

Дополнительные экспериментальные данные по температуре плавления (зависит от образца / формы соли): - Температура плавления: 198.5–200.3 \(\mathrm{°C}\); также указано 201.8–202.6 \(\mathrm{°C}\). - Белый порошок, кристаллизуется в виде игл, mp 121-122 \(\mathrm{°C}\) (разложение) (зафиксировано для конкретной формы).

Примечание: множественные диапазоны температур плавления отражают различные кристаллические модификации и соли (дигидрохлорид и свободная база), а также экспериментальные условия.

Растворимость и кинетика растворения

Данные по растворимости (значения воспроизведены как заявлено):
"1000" (значение без единиц в источнике).
Растворяется в хлороформе, дихлорметане; менее растворим в бензоле; слабо растворим в воде.
7.58e+00 г/л.
Дополнительные замечания по растворимости: растворим в воде и DMSO; слабо растворим в этаноле; плохо или с трудом растворим в ацетоне и хлороформе для некоторых солевых форм (растворимость сильно зависит от формы — свободная база или дигидрохлорид).
Практическое значение: гидрохлоридная соль используется в фармацевтических препаратах для повышения водорастворимости и стабильного растворения при пероральном применении.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Экспериментально установленное значение отсутствует в доступных данных.
Качественная оценка: этамбутол содержит два алифатических вторичных аминных центра, которые протонируются при слабокислых и физиологических условиях; образование дигидрохлоридной соли типично для фармацевтических форм. Протонирование увеличивает водорастворимость и снижает распределение в мембранах; молекула ведёт себя как гидрофильный катионный вид в диапазоне низких до нейтральных значений \(\mathrm{pH}\).

Реактивность и стабильность

Отчёт о стабильности: "СТАБИЛЬЕН ПРИ ОСВЕЩЕНИИ И ТЕПЛЕНОЙ ОБРАБОТКЕ, НО ИМЕЕТ ГИГРОСКОПИЧНОСТЬ ПРИ ВЫСОКИХ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ВЛАЖНОСТЯХ."
Химическая реактивность: при нормальных условиях обработки этамбутол химически стабилен; окислительное превращение гидроксильных групп актуально в метаболических процессах (окисление до альдегидного интермедиата с последующим образованием дикарбоновой кислоты). Гидролитическое расщепление не является типичным путём деградации при обычном хранении.
Рекомендации по обработке: контроль влажности (избегать высокой относительной влажности), защита от продолжительного контакта с водой при переработке и выбор подходящей солевой формы важны для сохранения срока годности и воспроизводимости растворения.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C10H24N2O2}\).
Молекулярная масса: 204.31 (указанное значение).
Точная масса / моноизотопная масса: 204.183778013.

Другие вычисленные дескрипторы: - Количество тяжелых атомов: 14. - Формальный заряд: 0. - Количество определённых хиральных атомов: 2. - Сложность: 109.

LogP и структурные особенности

Вычисленный XLogP3‑AA: −0.1.
Экспериментальные/литературные значения logP: 0.4; −0.3.
Полярная поверхность и водородные связи: TPSA = 64.5; количество доноров H‑связей = 4; количество акцепторов H‑связей = 4.
Количество вращающихся связей: 9.
Интерпретация: низкое/близкое к нулю значение logP, значительная TPSA и несколько доноров/акцепторов водородных связей указывают на высокополярный профиль с низкой липофильностью, соответствующий почечному выведению нейтральной и солевой формы и ограниченному пассивному проникновению через липофильные мембраны. Два протонируемых аминных центра определяют кислотно-основные свойства и химию солевых форм.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO
InChI: InChI=1S/C10H24N2O2/c1-3-9(7-13)11-5-6-12-10(4-2)8-14/h9-14H,3-8H2,1-2H3/t9-,10-/m0/s1
InChIKey: AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

Номер CAS: 74-55-5
Другие идентификаторы, указанные в доступных технических записях: номер Европейского сообщества (EC) 200-810-6; UNII 8G167061QZ; ChEBI CHEBI:4877; ChEMBL CHEMBL44884; DrugBank DB00330; ATC-код J04AK02.

Синонимы и непатентованные названия

Выбор синонимов и систематических названий, указанных в списках поставщиков и регуляторных документах: - Этамбутол - Ethambutolum - Диамбутол - Миамбутол - EMB - (2S)-2-[2-[[(2S)-1-гидроксибутан-2-ил]амино]этил]амино]бутан-1-ол - (+)-N,N'-Бис(1-(гидроксиметил)пропил)этилендиамин

(Существуют дополнительные синонимы, предоставленные различными источниками и исторические названия; приведённые выше — примеры из авторитетных реестров идентификаторов.)

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта

Этамбутол применяется клинически как противотуберкулёзное средство с бактериостатическим действием в отношении активно размножающихся видов Mycobacterium; его механизм действия заключается в ингибировании микобактериальных арабинозилтрансфераз (embA, embB, embC), что приводит к нарушению синтеза арабинана и арабиногалактана в клеточной стенке. Используется в комбинационной терапии при лёгочной и внелёгочной форме туберкулёза для снижения риска возникновения резистентных штаммов.
Формулировка: обычно поставляется в виде дигидрохлоридной соли для пероральных таблеток и в виде соответствующих парентеральных растворов в некоторых фармакопейных сборниках; как свободное основание, так и формы гидрохлорида встречаются в производстве и аналитических лабораториях.

Контекст разработки и формулировок

Типичные формы выпуска: пероральные таблетки (например, таблетки гидрохлорида по 100 мг и 400 мг; зарегистрированы диспергируемые формы таблеток) и парентеральные инъекции при клинической необходимости.
Вопросы разработки: выбор гидрохлоридной соли для обеспечения стабильной растворимости в воде и удобства обращения; гигроскопичность требует упаковки с защитой от влаги. Хиральный состав важен — фармакологически предпочтительный энантиомер и исторические данные, показывающие различия в активности и токсичности для D- и L-изомеров, влияют на стратегии производства и контроля качества.

Технические условия и марки

Типичные категории качества (фармацевтическое, аналитическое, техническое)

Основные категории качества, применимые к этамбутолу, включают:
Фармацевтическое (фармакопейное) качество — для производства готовых лекарственных средств с определённой формой соли и контролем примесей.
Аналитическое качество — стандарты высокой чистоты для разработки методов и эталонных образцов.
Техническое качество — для не клинического или промышленного использования с допускаемым более низким порогом чистоты.
Если вещество поставляется в форме соли, фармакопейная монография (при наличии) указывает форму соли (обычно дигидрохлорид) и соответствующие параметры качества для фармацевтического применения.

Для данного вещества указана следующая маркировка коммерческого качества: - EP

Общие показатели качества (качественное описание)

Важные качественные параметры: корректная форма соли (свободное основание или дигидрохлорид), энантиомерная чистота (с учётом стереоспецифичности активности и токсичности), низкое содержание воды и защита от гигроскопического поглощения, контроль остатков растворителей и органических примесей, а также определённый профиль количественного анализа и примесей для фармацевтического использования. Тестирование стабильности должно охватывать поглощение влаги и переходы полиморфных/кристаллических форм; растворение необходимое для демонстрации достаточного высвобождения из пероральных твёрдых лекарственных форм.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и вопросы воздействия

Основные токсикологические риски:
Офтальмальная нейротоксичность: оптический неврит является самым значимым клиническим побочным эффектом (снижение остроты зрения, центральная скотома, дефекты цветового восприятия); риск зависит от дозы и продолжительности приёма и может быть обратим при раннем обнаружении и прекращении терапии.
Неврологические и периферические эффекты: сообщалось о периферической невропатии и других нейропсихиатрических проявлениях.
Печёночные эффекты: транзиторные повышения уровня аминтрансфераз отмечаются при использовании в комбинированных режимах; клинически выраженное повреждение печени встречается редко, но описано.
Другие эффекты: наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке и редкие случаи подагры у некоторых пациентов.
Данные об острой токсичности: LD50 (мышь, перорально) 2800 мг/кг (указано для смеси с метансульфонатом изониазида в токсикологической заметке).
Промышленное обращение: избегать проглатывания, вдыхания пыли и контакта с глазами; использовать соответствующие перчатки и средства защиты глаз, работать в хорошо проветриваемых помещениях или обеспечивать местный отсос при обращении с порошками. С учётом потенциала органотоксичности при повторном воздействии необходимо избегать хронического кожного контакта и минимизировать аэрозолизацию.