Хлорфенезин карбамат (886-74-8) Физические и химические свойства

Химический профиль

Хлорфенезин карбамат

Карбаматовое эфирное соединение низкомолекулярного веса (производное хлорфенокси), обычно поставляемое в виде порошка белого или кремового цвета для использования в фармацевтических препаратах, аналитическом контроле и научно-исследовательских разработках.

Номер CAS	886-74-8
Класс	Карбаматные эфиры
Типичная форма	Порошок или кристаллы белого или кремового цвета
Распространённые фармакопейные стандарты	BP, EP, JP

Используется в фармацевтической разработке и производстве в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта; материал поставляется и контролируется с учётом соответствия фармакопейным стандартам для разработки лекарственных форм и оценки стабильности. Отделы закупок и контроля качества обычно проверяют растворимость (легко растворим в спиртах, ограниченно растворим в холодной воде), идентичность и чистоту при выпуске партий и разработке аналитических методов.

Хлорфенезин карбамат является О-карбаматовым производным глицеринового остова с хлорированным фенокси заместителем; молекулярная формула — \(\ce{C10H12ClNO4}\). Структурно относится к карбаматным эфирам и производным монохлорбензола, содержит п-хлорфенокси группу, связанную через эфирную связь с 2-гидроксипропиловой цепью, которая далее функционализирована как карбамат. Молекула содержит один неопределённый стереоцент в углероде, полученном из глицерина, и сочетает умеренно полярный карбамат/вторичный спирт с липофильной ароматической эфирной частью, что придаёт молекуле смешанные амфифильные свойства.

С электронной точки зрения соединение не имеет формального заряда при физиологическом pH и обладает двумя донорными и четырьмя акцепторными позициями водородных связей (доноры/акцепторы: 2/4), что согласуется с заметным водородным взаимодействием в воде при ограниченной ионизации. Топологическая полярная поверхность (TPSA) составляет 81,8 Å², а XLogP3 равен 1,2 — эти показатели указывают на умеренную полярность и умеренную липофильность, что совместимо с пероральным всасыванием при ограниченной пассивной проницаемости через гематоэнцефалический барьер по сравнению с высоко липофильными агентами. Карбаматный функционал чувствителен к гидролитическому расщеплению в сильнокислой или щелочной среде и к ферментативному гидролизу карбамата в биологических системах; ароматический эфир (п-хлорфенокси) относительно устойчив к простому гидролизу, но может подвергаться окислительной биотрансформации до хлорфенольных и кислотных метаболитов при метаболизме.

Хлорфенезин карбамат применяется как центрально действующее скелетное миорелаксантное средство в медицине человека и ветеринарии; кроме того, описан в качестве производного, связанного с консервантами, активно используется в пероральных таблетированных формах и в качестве ветеринарного вспомогательного препарата. Производство обычно осуществляется через нуклеофильное присоединение п-хлорфенола к глициду с последующей карбамилированием первичного гидроксила. Распространённые фармакопейные сорта вещества: BP, EP, JP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и твердофазная форма

Экспериментальные данные по плотности в представленных данных отсутствуют.

Описание твердой формы и морфологии: зарегистрированы формы "КРИСТАЛЛЫ ИЗ БЕНЗОЛА + ТОЛУОЛА" и "ПОРОШОК ОТ БЕЛОГО ДО КРЕМОВОГО ЦВЕТА". Материал описывается как не имеющий запаха и практически не обладающий вкусом при органолептической оценке.

Точка плавления

Точка плавления (экспериментальная): 89–91 °C.

Наблюдаемый диапазон плавления соответствует кристаллическому карбаматовому эфиру, содержащему функциональные группы, способные к водородному связыванию, и жёсткий ароматический эфирный заместитель; узкие температурные полосы плавления полезны для идентификации и контроля качества кристаллических партий.

Растворимость и поведение при растворении

Качественные данные по растворимости: - "ЛЕГКО РАСТВОРИМ В 95% ЭТАНОЛЕ, АЦЕТОНЕ, ЭТИЛАЦЕТАТЕ; ДОСТАТОЧНО ЛЕГКО РАСТВОРИМ В ДИОКСАНЕ; ПОЧТИ НЕРАСТВОРИМ В ХОЛОДНОЙ ВОДЕ, БЕНЗОЛЕ, ЦИКЛОГЕКСАНЕ" - "СЛЕГКА РАСТВОРИМ В ХЛОРФОРМЕ" - "СВОБОДНО РАСТВОРИМ В СПИРТЕ"

Практические выводы: соединение хорошо растворяется в полярных апротонных и умеренно полярных протонных органических растворителях (этанол, ацетон, этилацетат), но имеет очень ограниченную растворимость в неполярных углеводородах и холодной воде. Стратегии формирования пероральных твердых дозовых форм предусматривают использование мелкодисперсного порошка, выбор растворителей для гранулирования и сушки распылением, а также применение вспомогательных веществ для повышения растворимости (косолвенты, поверхностно-активные вещества) для обеспечения приемлемой скорости растворения.

Химические свойства

Кислотно-основные свойства и качественный pKa

Экспериментальные данные по этому параметру отсутствуют в доступных источниках.

Качественное описание кислотно-основных свойств: молекула не содержит сильно ионизируемых кислотных или основных функциональных групп в физиологическом диапазоне pH; NH-группа карбамата является слабо кислой в сравнении с алифатическими аминами и не предполагает значительной ионизации при физиологическом pH. Следовательно, ионизация в водной среде играет незначительную роль в растворимости и проницаемости по сравнению с водородным связыванием и липофильностью.

Реактивность и стабильность

Стабильность: описывается как "СТАБИЛЬНОЕ ПРИ СВЕТЕ, ВОЗДУХЕ И ПРИ ОБЫЧНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ". Карбаматные эфиры химически чувствительны к гидролизу при продолжительном воздействии сильных кислот или оснований и к ферментативному расщеплению (эстеразы/карбаматгидролазы) в биологических матрицах; метаболические данные подтверждают пути расщепления с образованием хлорфенольных метаболитов и соответствующих конъюгатов. П-хлорфенокси эфир химически устойчив к простому гидролизу, однако может подвергаться окислительному метаболизму с образованием п-хлорфенола, п-хлорфеноксиацетата и п-хлорфеноксилвальной кислоты при условиях in vivo. Окислительная деградация в агрессивных условиях окисления может приводить к деборированию или окислению ароматического фрагмента; поэтому приготовления форм должны избегать сильных окислителей и экстремальных значений pH.

Молекулярные параметры

Молярная масса и формула

Молярная масса (расчётная): 245,66 г·моль⁻¹.

Молекулярная формула: \(\ce{C10H12ClNO4}\).

Точная/моноизотопная масса: 245.0454856.

Количество тяжёлых атомов: 16. Формальный заряд: 0.

LogP и структурные характеристики

Рассчитанная липофильность (XLogP3-AA): 1.2.

Интерпретация: низко-среднее значение XLogP соответствует смешанным полярным (карбамат, вторичный спирт) и неполярным (п-хлорфенильный эфир) доменам и обеспечивает разумное пероральное всасывание с умеренным распределением в ткани. Количество доноров водородных связей — 2; акцепторов — 4; количество вращающихся связей — 6; TPSA = 81,8. Эти параметры предсказывают умеренную водорастворимость в протонных растворителях и потенциал для множественных водородных связей при связывании или в твердофазной упаковке.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C1=CC(=CC=C1OCC(COC(=O)N)O)Cl

InChI: InChI=1S/C10H12ClNO4/c11-7-1-3-9(4-2-7)15-5-8(13)6-16-10(12)14/h1-4,8,13H,5-6H2,(H2,12,14)

InChIKey: SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N

Эти канонические идентификаторы подходят для информатического индексирования, поиска структур и учёта масс при синтетических разработках.

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

Номер CAS: 886-74-8.

Дополнительные зарегистрированные идентификаторы (по данным): номер EC 212-954-7; коды UNII 57U5YI11WP, HQC4WI89YG, G014XC07GH; ChEBI: CHEBI:3643; ChEMBL: CHEMBL607710; DrugBank: DB14656; KEGG: C07930 / D00770; номер NSC: 82943.

Синонимы и непатентованные наименования

Выбранные синонимы и непатентованные названия включают: - хлорфенезин карбамат - Maolate - Rinlaxer - [3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил] карбамат - 3-(п-хлорфенокси)-1,2-пропандиол 1-карбамат - U-19,646 - NSC-82943 - Карбаминовая кислота 3-(п-хлорфенокси)-2-гидроксипропиловый эфир

(Существует несколько дополнительных зарегистрированных синонимов и исторических названий для регуляторного и архивного индексирования.)

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Терапевтическая роль: используется как центрально действующий миорелаксант для симптоматического облегчения болевого мышечного спазма, возникающего при травмах, воспалениях, синдроме межпозвоночной грыжи, остеоартрозе и ревматоидном артрите. Применяется в медицинской практике у людей и в ветеринарии в качестве вспомогательного средства; частыми нежелательными фармакодинамическими эффектами являются седативный эффект и снижение бдительности, характерные для центрально действующих миорелаксантов.

Роль в производстве: синтезируется путем присоединения p‑хлорфенола к глицидолу (2,3‑эпокси‑1‑пропанол) с последующей карбамилированием первичной гидроксильной группы с использованием карбамоилхлорида или родственных реагентов; данный синтетический путь учитывает стереохимические особенности и пригоден для масштабирования при использовании стандартных условий органического синтеза.

Контексты разработки и формулирования

Особенности формулирования обусловлены растворимостью и стабильностью: свободная растворимость в спиртах и полярных органических растворителях облегчает приготовление спиртовых растворов и некоторых жидких форм, тогда как плохая растворимость в холодной воде требует уменьшения размера частиц, применения солюбилизаторов или сопутствующих растворителей для водных лекарственных форм. Температурный диапазон плавления кристаллов (89–91 °C) и стабильное поведение при обычных температурах хранения поддерживают обычное производство и хранение твердых пероральных дозировочных форм. Поскольку метаболизм приводит к образованию хлорфенольных производных, профиль и контроль примесей окислительного деградационного продукта актуальны для контроля качества (QC) и тестирования стабильности.

Если требуется краткое резюме применения, на практике данный субстант выбирается на основе его фармакологического класса и описанных общих свойств.

Спецификации и сорта

Типичные категории сортов (фармацевтический, аналитический, технический)

Для данной субстанции применимы типичные коммерческие категории сортов: фармацевтический (компендиальный), аналитический и технический. Конкретные компендиальные сорта включают BP, EP, JP; эти обозначения указывают на наличие материала, предназначенного для соответствия монографическим или регуляторным стандартам различных фармакопейных юрисдикций.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Качественные характеристики, значимые для спецификации, включают: - Внешний вид (например, кристаллический белый или слегка офф‑вайт порошок) - Чистота по ВЭЖХ (HPLC) или газовой хроматографии (GC) - Остаточные растворители (учитывая растворимость в органических растворителях, используемых при производстве) - Содержание активного карбамата (анализ) - Стереохимический состав (наличие неуточненного стереоцентра/соотношение изомеров) - Связанные вещества, такие как p‑хлорфенол или окисленные производные

Здесь не приведены конкретные пределы анализа или уровни примесей; типичная промышленная практика заключается в определении этих параметров в зависимости от назначения сорта (фармацевтический против технического) и требований регуляторов.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и особенности воздействия

Сообщались побочные эффекты у человека: сонливость, головокружение, расстройства ЖКТ (эпигастральный дискомфорт, тошнота), ЦНС-эффекты, типичные для центрально действующих миорелаксантов (седация, атаксия, затуманенное зрение), а также редкие гиперчувствительные реакции (сыпь, зуд, анафилактоидные реакции, лейкопения). Предупреждение: лица, принимающие препарат, не должны управлять транспортными средствами или механизмами из-за снижения уровня бдительности.

Данные о токсичности для животных: оральные LD50 у крыс составляют примерно 744 и 817 мг·кг−1 (самцы и самки соответственно), у мышей – около 807 и 844 мг·кг−1 (самцы и самки соответственно). Повторное введение высоких доз у грызунов вызывало воздействие на печень и надпочечники и ингибировало набор массы тела при повышенных дозах. Метаболизм ведёт к образованию глюкуронидных конъюгатов и производных p‑хлорфенокси кислоты/сульфатов; печеночный метаболизм является главным путём вывода, и функция печени может нарушаться при применении.

Контроль воздействия: следует использовать стандартные средства индивидуальной защиты (перчатки, средства защиты глаз) при работе с порошками и органическими растворителями; избегать вдыхания пыли. Поскольку соединение оказывает седативный эффект, следует минимизировать профессиональное воздействие, приводящее к системному всасыванию.