Фенотерол (13392-18-2) Физико-химические свойства
Фенотерол
Молекула малого размера из класса резорцинолов, являющаяся краткодействующим β2-адренергическим агонистом, обычно используемая в форме свободного основания или гидробромида для фармацевтических формуляций, аналитической разработки и обеспечения АФИ.
| Номер CAS | 13392-18-2 |
| Класс | β2-агонисты класса резорцинолов |
| Типичная форма | Порошок или кристаллическое твердое вещество |
| Распространённые стандарты | BP, EP, JP |
Фенотерол представляет собой синтетический маломолекулярный β2-адренергический агонист, принадлежащий к классу резорциноловых фенольных симпатомиметиков. Его структура включает два замещенных фенильных кольца (мотив резорцинола и пара-гидроксипенильную группу), соединённых короткой алифатической цепью, содержащей вторичную аминогруппу и вторичный спирт. Сочетание нескольких фенольных гидроксилов, вторичного спирта и третичной (бензильной) замещённости в алкиламине обеспечивает как способность к водородным связям, так и степень стерического затруднения вокруг основного азота, что влияет на сродство к рецептору, образование солей и пути метаболизма.
С электронной точки зрения молекула содержит несколько полярных функциональных групп (фенольные гидроксилы, вторичный спирт и вторичный амин), которые увеличивают топологическую полярную поверхность и количество доноров/акцепторов водородных связей; эти характеристики снижают пассивную проницаемость через мембраны по сравнению с чисто липофильными аналогами, но сохраняют достаточную липофильность для доступа к рецептору (расчётный XLogP3-AA = 2). Свободное основание обладает низкой водной растворимостью, тогда как протонирование основного амина позволяет получать кристаллические, более растворимые в воде соли (обычно гидробромид). Фенольные группы незначительно кислотны и подвержены окислительным преобразованиям при сильных окислительных условиях; вторичный амин является участком протонирования и гепатического N-дезалкилирования при метаболическом клиренсе.
С фармакологической точки зрения фенотерол действует как селективный β2-адренергический агонист, применяемый как бронходилататор и исторически как токолитик; в фармацевтической практике гидробромидная соль является преобладающей формой для обеспечения максимальной водной растворимости и стабильности формуляции. Распространённые коммерческие стандарты для данного вещества включают: BP, EP, JP.
Основные физико-химические свойства
Плотность и твердая форма
Физическое описание: Твердое вещество.
Экспериментально установленное значение данного параметра отсутствует в текущих данных.
Температура плавления
Температура плавления (свободное основание): 222-223 \(\,^\circ\mathrm{C}\).
Растворимость и поведение при растворении
Водная растворимость (свободное основание, экспериментальная): 1.62e-01 \(\mathrm{г}\,\mathrm{л}^{-1}\).
Качественное поведение при растворении: свободное основание фенотерола обладает очень ограниченной растворимостью в воде (значение см. выше). Протонирование вторичного амина с образованием гидробромидных или гидрохлоридных солей значительно увеличивает водную растворимость и является стандартным подходом в фармацевтических препаратах для улучшения скорости растворения и биоусвояемости. Множественные фенольные гидроксильные группы способствуют водородно-связанным взаимодействиям с растворителями и вспомогательными веществами, но не компенсируют полностью общую низкую водную растворимость нейтрального основания.
Химические свойства
Кислотно-щелочное поведение и качественное значение pKa
Экспериментально установленное значение данного параметра отсутствует в текущих данных.
Реакционная способность и стабильность
Фенотерол содержит две электронно насыщенные фенольные (резорцинолового типа) гидроксильные группы и вторичный спирт; эти функциональные группы подвержены окислению в жестких окислительных или фотохимических условиях, что может привести к обесцвечиванию и образованию продуктов разложения. Вторичный амин легко протонируется в кислых условиях, что позволяет получать стабильные кристаллические соли; в биологических системах амин является основным местом гепатического метаболизма (N-дезалкилирование и конъюгация). При нейтральных водных условиях свободное основание химически стабильно в течение лабораторных временных рамок, однако рекомендуется условия хранения, ограничивающие воздействие воздуха, света и влаги для минимизации окислительной деградации и сохранения чистоты по содержанию.
Молекулярные параметры
Молекулярная масса и формула
Молекулярная формула: \(\ce{C17H21NO4}\)
Молекулярная масса (расчётная): 303.35 \(\mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\)
Точная/моноизотопная масса: 303.14705815
LogP и структурные особенности
Расчётный XLogP3-AA: 2 (безразмерный).
Ключевые расчётные дескрипторы:
- Количество доноров водородных связей: 5
- Количество акцепторов водородных связей: 5
- Топологическая полярная поверхность (TPSA): 93
- Количество вращающихся связей: 6
Интерпретация: наличие множества гидроксильных групп и вторичного амина обеспечивает умеренно высокую полярную поверхность и высокое число доноров/акцепторов водородных связей, что соответствует сниженной пассивной проницаемости по сравнению с более простыми фенэтиламинами. Расчётное значение XLogP равное 2 указывает на умеренную липофильность, достаточную как для водной, так и для липофильной среды; этот баланс поддерживает сродство к рецептору, в то время как основное центро обеспечивает образование фармацевтических солей, преодолевающих плохую водную растворимость свободного основания.
Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)
SMILES: CC(CC1=CC=C(C=C1)O)NCC(C2=CC(=CC(=C2)O)O)O
InChI: InChI=1S/C17H21NO4/c1-11(6-12-2-4-14(19)5-3-12)18-10-17(22)13-7-15(20)9-16(21)8-13/h2-5,7-9,11,17-22H,6,10H2,1H3
InChIKey: LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N
Идентификаторы и синонимы
Регистрационные номера и коды
- Номер CAS (свободное основание): 13392-18-2
- Связанный номер CAS (гидробромидная соль): 1944-12-3
- Устаревший номер CAS: 20452-25-9
- Номер EC: 680-817-2
- ChEBI: CHEBI:149226
- ChEMBL: CHEMBL32800
- DrugBank: DB01288
- InChIKey: LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N
Синонимы и непатентованные названия
Выбранные синонимы и непатентованные наименования, встречающиеся в поставщиках и нормативных перечнях:
- Фенотерол
- Фенотерол (англ. Phenoterol)
- p-гидроксифенилорциреналин
- 5-[1-гидрокси-2-[1-(4-гидроксифенил)пропан-2-иламино]этил]бензен-1,3-диол (IUPAC)
- Fenoterolum (МНН-лат.)
Примечание: исторически использовались различные солевые формы (например, гидробромид, гидрохлорид) и коммерческие формуляции; активное свободное основание и его соли могут упоминаться под разными названиями.
Промышленные и фармацевтические применения
Роль в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта
Фенотерол является селективным β2-адренергическим агонистом, используемым в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) для бронходилатации и исторически как токолитический препарат. Фармацевтические формуляции применяют гидробромидную соль для доставки активного вещества в ингаляционных и системных препаратах. Соединение фармакологически активно при взаимодействии с β2-рецепторами, повышая внутриклеточный уровень цАМФ в бронхиальной гладкой мускулатуре и вызывая бронходилатацию.
Контексты разработки и формулирования
Стратегии формулирования сосредоточены на переводе свободного основания в кристаллические соли (обычно гидробромид) для повышения водной растворимости и технологичности. Использовались как ингаляционные, так и системные (парентеральные или пероральные соли) пути введения; практическое замечание на основе клинических данных заключается в том, что абсорбция, согласно сообщениям, не зависит от приема пищи. Основным путем клиренса является печеночный метаболизм, что является важным фактором при разработке форм и определении дозы. Использование антиоксидантных вспомогательных веществ и упаковки, защищающей от света и кислорода, может снизить окислительную деградацию во время хранения.
Технические характеристики и сорта
Типичные виды сортов (Фармацевтический, Аналитический, Технический)
Типичные коммерческие сорта, применимые к фенотеролу:
- Фармацевтический (фармакопейный) сорт для производства АФИ и клинического применения.
- Аналитический сорт для эталонных стандартов и профилирования примесей.
- Технический сорт для научно-исследовательских и разработческих или не клинических целей.
Коммерческие сорта, зарегистрированные для этого вещества, включают: BP, EP, JP.
Основные атрибуты качества (качественное описание)
Качество, важное для спецификаций и выпуска, включает: тождественность (структурное подтверждение с помощью MS/IR/NMR), содержание активного вещества/потенция, профиль остаточных растворителей, пределы примесей и продуктов деградации, влажность, кристаллическую форму (полиморфизм) и чистоту, связанную с формой соли (свободное основание против указанной соли). Для фармацевтического применения типичными вопросами контроля качества являются контроль окислительных примесей (возникающих вследствие фенольного окисления) и подтверждение содержания стереохимических/позиционных изомеров.
Обзор безопасности и обращения
Токсикологический профиль и вопросы воздействия
Фенотерол фармакологически активен как β2-адреномиметик; профессиональное воздействие следует минимизировать для предотвращения непреднамеренного системного воздействия. Информация о классификации опасности включает следующие предупреждения, используемые поставщиками/регистраторами: H302 — Вреден при проглатывании; H332 — Вреден при вдыхании. Сигнальное слово: Внимание. Соединение имеет категории острой токсичности в классификациях поставщиков, соответствующие этим предупреждениям.
Применяемые предупреждающие коды включают: P261, P264, P270, P271, P301+P317, P304+P340, P317, P330 и P501, которые отражают контроль за вдыханием, проглатыванием и загрязнением, а также управление воздействием.
Рекомендации по хранению и обращению
Обращайтесь с фенотеролом в хорошо вентилируемых помещениях с использованием соответствующих средств индивидуальной защиты (перчатки, защита глаз, защитная одежда) и инженерных мер для предотвращения вдыхания или образования пыли. Избегайте проглатывания и минимизируйте контакт с кожей. Храните в прохладном, сухом, плотно закрытом контейнере, защищенном от света и окислительных условий; упаковка с антиоксидантами или хранение в инертной атмосфере может применяться при необходимости долгосрочной стабильности. Для подробной информации о рисках, транспортировке и нормативных требованиях пользователям следует обращаться к соответствующему паспорт безопасности (SDS) и местному законодательству.
