Каберголин (21-20-9) Физические и химические свойства
Каберголин
Агонист допаминовых D2-рецепторов малой молекулы на основе эрголина, поставляемый в виде твердого активного фармацевтического ингредиента для использования в формулировании, аналитике и разработке.
| Номер CAS | 21-20-9 |
| Класс | Производные эрголина (агонисты дофаминовых рецепторов) |
| Типичная форма | Порошок или кристаллическое твердое вещество |
| Распространённые фармакопейные стандарты | EP, JP, USP |
Каберголин является полуискусственным производным эрголина из класса N-ацилмочевин; молекулярная формула — \(\ce{C26H37N5O2}\). Структурно он состоит из тетрацеклического ядра эрголина с карбоксамидной группой в позиции 8 (эрголин-8-карбоксамид), которая N-субституирована сайд-цепью 3-(диметиламино)пропил и этилкарбамоильной группой. Молекула содержит третичный диалкил-амин и несколько амидных/мочевинных функциональностей, определяющих её полярную поверхность, а также места протонирования и гидролитического расщепления. Ядро эрголина обеспечивает жёсткий полициклический скелет с определёнными стереоцентрами (задокументировано три определённых атомных стереоцентра) и сравнительно низкой конформационной гибкостью в ядре, в то время как периферийные алифатические звенья дают ротационную гибкость связей (RotatableBondCount = 8).
С электронной точки зрения каберголин демонстрирует смешанный профиль: диалкил-аминная группа придаёт основные свойства, а уреа/ацилмочевина обеспечивают донор/акцептор водородных связей (HBondDonorCount = 2; HBondAcceptorCount = 4), что формирует умеренную топологическую полярную площадь (TPSA = 71.7 Ų), совместимую с проницаемостью мембран и проникновением в ЦНС для молекулы такого размера. Вычисленные и экспериментальные значения липофильности показывают умеренную липофильность (XLogP = 3.4; зарегистрированное LogP = 2.6), что соответствует балансу между гидрофобным ядром эрголина и полярными заместителями. Молекула является нейтральным ковалентным соединением (формальный заряд = 0) в форме свободного основания.
Фармакологически каберголин — длительно действующий агонист допаминовых D2-рецепторов, применяемый для лечения гиперпролактинемии и симптомов болезни Паркинсона; выпускается в форме для перорального применения. С химической точки зрения основные слабые места — гидролитическое расщепление ацилмочевинной связи и возможные окислительные трансформации в ядре эрголина; метаболические данные указывают на преобладающий гепатический метаболизм через гидролиз ацилмочевинной связи, а не активное окисление цитохромом P450. Распространённые коммерческие фармакопейные стандарты включают: EP, JP, USP.
Основные физико-химические свойства
Плотность и твёрдое состояние
Физическое описание: Твёрдое вещество. Сообщается о нескольких структурах одиночных кристаллов и кристаллографических данных (номера CCDC: 124405, 245288, 246008), указывающих на охарактеризованные кристаллические формы. Экспериментально определённое числовое значение объёмной плотности твёрдого вещества в текущем контексте данных отсутствует.
Температура плавления
Указанный диапазон температуры плавления: 102–104 \(\,^\circ\mathrm{C}\). Такой узкий диапазон плавления соответствует кристаллическому, с низкой полиморфизмом, фармацевтическому твердому веществу, подходящему для стандартного контроля качества по температуре плавления.
Растворимость и кинетика растворения
Указанная водная растворимость описывается как «нерастворимый» с количественным значением 6.40e-02 \(\mathrm{г}\,\mathrm{л}^{-1}\). Свободная основа показывает низкую водную растворимость при нейтральном pH; протонирование третичного диалкил-амина в кислых условиях значительно увеличит растворимость, поэтому обычно требуется получение солей (или применение формуляционных подходов, таких как ко-кристаллы, аморфные дисперсии или использование растворяющих вспомогательных веществ) для достижения приемлемой скорости растворения в твёрдых пероральных лекарственных формах. Липофильность (значения LogP приведены ниже) и умеренная TPSA позволяют предположить, что проницаемость мембран возможна после растворения.
Химические свойства
Кислотно-основное поведение и качественное значение pKa
Экспериментально определённое числовое значение \(\mathrm{p}K_a\) для каберголина в текущем контексте данных отсутствует. Качественно, третичный амин 3-(диметиламино)пропильной группы является основным основным центром и будет протонироваться при кислых и околофизиологических условиях, повышая водную растворимость. Уреа/ацилкарбамоильные функциональные группы обладают слабой кислотно-основной активностью и не ожидается, что они доминируют в ионизации при типичных условиях формулировки или физиологическом pH.
Реакционная способность и стабильность
Каберголин химически подвержен гидролитическому расщеплению ацилмочевинной (ацил-уреа) связи; этот путь является основным метаболическим маршрутом in vivo (преобладающий гепатический гидролиз). Окисление с участием цитохрома P450, как сообщается, минимально, что указывает на меньшую подверженность окислительному биотрансформированию по сравнению с гидролитическим расщеплением. Как и многие производные эрголина, полициклическое ядро может быть чувствительно к сильным окисляющим/восстанавливающим условиям и экстремальным значениям pH; формулирование и хранение в нейтральных, сухих условиях минимизирует деградацию. Стандартные испытания принудительной деградации должны оценивать гидролиз, окислительное разложение и фотостабильность для спецификаций.
Молекулярные параметры
Молекулярный вес и формула
Молекулярная формула: \(\ce{C26H37N5O2}\).
Молекулярная масса (указана): 451.6.
Точная/моноизотопная масса: 451.29472544.
LogP и структурные особенности
Вычисленный XLogP: 3.4 (XLogP3-AA).
Экспериментальный LogP: 2.6.
Интерпретация: молекула умеренно липофильна, с рассчитанными и измеренными значениями липофильности, соответствующими пероральной биодоступности при соответствующем формулировании. TPSA = 71.7 Ų, HBondDonorCount = 2 и HBondAcceptorCount = 4, RotatableBondCount = 8; эти параметры соответствуют относительно лекарственно подобному, но крупному маломолекулярному лиганду, способному проникать в ЦНС. Молекулярная сложность высокая (Complexity = 713), отражающая полициклический скелет эрголина и стереохимическую определённость (DefinedAtomStereocenterCount = 3).
Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)
SMILES: CCNC(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)N(C1)CC=C
InChI: InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21-20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1,6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1
InChIKey: KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N
(Идентификаторы приведены точно в порядке оригинала.)
Идентификаторы и синонимы
Регистрационные номера и коды
Номер CAS: 21-20-9.
Связанный CAS (дифосфат): 85329-89-1.
EC номер: 627-031-8.
UNII: LL60K9J05T.
Дополнительные регистрационные идентификаторы (по предоставленным данным): ChEBI: CHEBI:3286; ChEMBL: CHEMBL1201087.
Синонимы и непатентованные названия
Распространённые синонимы и непатентованные наименования: каберголин; Dostinex; Cabaser; FCE‑21336; cabergolina; cabergolinum; Velactis; FCE 21336. Также зафиксированы несколько систематических наименований и соли (например, дифосфат).
Промышленные и фармацевтические применения
Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта
Каберголин используется в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) с дофаминергической активностью (агонист рецепторов D2). Терапевтические показания включают лечение гиперпролактинемии (например, пролактин-секретирующие аденомы) и симптоматическое лечение при паркинсонических синдромах. В ветеринарии применяется для подавления лактации/резкого прекращения доения в управлении стадом в рамках регистрации ветеринарных препаратов.
Контекст разработки и формулирования
Твердые пероральные лекарственные формы (таблетки) являются стандартными коммерческими препаратами, с дозировками таблеток 0,5 мг и 1 мг в указанных формах. Учитывая низкую водную растворимость свободного основания, стратегии формулирования для средств с немедленным или пролонгированным высвобождением обычно направлены на регулирование скорости растворения посредством выбора соли, уменьшения размера частиц, использования солюбилизирующих вспомогательных веществ или включения в хорошо спроектированные пероральные твердые матрицы. Длительный период полувыведения (сообщаемый терминальный период полувыведения ~63–69 часов) обусловливает режимы дозирования и поддерживает редкий приём; проектирование формулы должно учитывать фармакокинетическую устойчивость и потенциал накопления.
Спецификации и категории качества
Типичные категории качества (фармацевтический, аналитический, технический)
Для маломолекулярных АФИ применимы типичные коммерческие категории качества: фармацевтический (фармакопейный/коммерческий уровень АФИ), аналитические референтные стандарты и технические или исследовательские категории для доклинического использования. Фармакопейные референтные категории, зарегистрированные для каберголина, включают EP, JP и USP.
Общие качественные характеристики (качественное описание)
Критически важные характеристики качества для АФИ каберголина и материала включают идентичность и стереохимическую чистоту (три определённых стереоцентра), содержание (активность), профиль примесей (продукты гидролитического и окислительного разложения), остаточные растворители, тяжёлые металлы и микробиологические пределы. Учитывая метаболическую уязвимость ацилиндуровой связи, контроль продуктов разложения, возникших в результате гидролиза, является ключевым параметром спецификации. Распределение размера частиц, полиморфная форма и лимиты остаточных растворителей — типичные параметры производственного контроля для таблеток и референтных стандартов.
Обзор безопасности и обращение
Токсикологический профиль и вопросы воздействия
Сообщаемые классификации опасности включают острую пероральную токсичность, раздражение кожи и глаз, раздражение дыхательных путей (объединённые предупреждения о рисках включают H302: вреден при проглатывании; H315: вызывает раздражение кожи; H319: вызывает серьёзное раздражение глаз; H335: может вызвать раздражение дыхательных путей). Фармакологически каберголин является мощным агонистом дофамина, и системное воздействие вызывает эффекты по целевым рецепторам (например, подавление пролактина, дофаминергические эффекты ЦНС), а также внецелевые риски, связанные с производными эрголина (сообщается о клапанных пороках сердца и фибротических реакциях в клинических случаях). Клинико-фармакологические побочные эффекты включают тошноту, головокружение, гипотонию, нарушения сна, периферические отёки и нейропсихиатрические события; передозировка может проявляться синкопе, галлюцинациями или вазоконстриктивными осложнениями. Связывание с белками умеренное (40–42%).
Как и в случае с любыми АФИ, пути воздействия для работающих с веществом включают контакт с кожей, ингаляцию пыли и случайное проглатывание. Технические средства защиты, соблюдение правил хорошей лабораторной практики и адекватные средства индивидуальной защиты снижают профессиональное воздействие.
Руководство по хранению и обращению
Хранить в сухой, герметичной таре в прохладном месте, защищённом от длительного воздействия влаги и света. Избегать сильных окислителей и экстремальных значений pH. Применять стандартные меры контроля пылеобразования и обеспечивать соответствующую локальную вентиляцию при работе с порошками в больших объёмах. Для детальной информации по опасности, транспортировке и нормативам рекомендуется обращаться к специфической для продукта паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.
