Гуанфацин (29110-47-2) Физические и химические свойства

Химический профиль

Гуанфацин

Малое молекулярное соединение, селективный альфа-2 адренергический агонист, активный фармацевтический ингредиент (АФИ), используемый в фармацевтических разработках и производстве для создания антигипертензивных и препаратов для лечения СДВГ, разработки формуляций и аналитического контроля качества.

Номер CAS	29110-47-2
Класс соединений	Ацетамиды (арилацетамиды)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые фармакопейные стандарты	BP, EP, USP

Обычно используется как твердый АФИ (в виде свободной основы или моногидрохлоридной соли) для разработки формуляций, химии процессов и тестирования стабильности; широко применяется в качестве эталонного стандарта при разработке аналитических методов и контроле качества. Отделы закупок и обеспечения качества обычно указывают фармакопейные стандарты и документацию поставщиков при заказе материала для НИОКР и производства.

Гуанфацин — это маломолекулярный, центрально действующий адренергический альфа-2А агонист, относящийся к структурному классу ацетамидов/гуанидинов. По структуре он представляет собой N-(диаминометилен) ацетамид с заместителем 2,6-дихлорфенил; молекулярная формула свободной нейтральной основы — \(\ce{C9H9Cl2N3O}\). Молекула сочетает относительно электронно-насыщенный ароматический цикл (дихлорфенил) с высокополярной амидиновой/гуанидиноподобной функциональностью, связанной через ацетамидный мостик, что обеспечивает способность зваиттерионного типа к образованию водородных связей и протонированию в кислой среде.

С электронных и конформационных позиций соединение обладает двумя донорами водородных связей и одним акцептором водородных связей, при топологической полярной поверхности 81,5 Å² и всего двумя вращающимися связями. Эти характеристики обеспечивают умеренную полярность и ограниченную конформационную гибкость. Измеренные и вычисленные дескрипторы распределения зависят от метода (см. раздел "Молекулярные параметры"), но в целом указывают на умеренную липофильность, совместимую с доступом в центральную нервную систему при правильной формулировке. Центр амидина/гуанидина придаёт оснóвную природу веществу; оно обычно используется и формулируется как свободная основа или как более растворимая в воде моногидрохлоридная соль.

Распространённые коммерческие стандарты для этого соединения включают: BP, EP, USP.

Основные физикохимические свойства

Плотность и твердое состояние

Физическое описание: твердое вещество. Доступны кристаллографические данные (номер CCDC 267877 и соответствующие публикации структур кристаллов), указывающие на определённое кристаллическое состояние свободной основы при условиях, используемых для определения структуры. Экспериментальные данные по массовой плотности порошка или отдельного кристалла в текущем контексте отсутствуют.

Температура плавления

В доступных данных представлены несколько экспериментальных диапазонов плавления: 213-216 °C и 225-227 °C. Такая вариабельность обусловлена различиями в форме образца, чистоте, аналитическом методе, атмосфере измерения или наличием различных твердых форм (свободная основа против соли/полиморфа). Родственная моногидрохлоридная соль указана отдельно (связанный CAS 29110-48-3) и может демонстрировать отличия в термическом поведении.

Растворимость и поведение при растворении

Значения растворимости в доступных данных включают "1 мг/мл" и "1.39e-01 г/л", что соответствует приблизительной водной растворимости порядка 10^-3 до 10^-1 г·л^-1 в зависимости от формы образца и условий измерения (эквивалентно \(1\ \mathrm{мг}\,\mathrm{мл}^{-1}\) и \(1.39\times10^{-1}\ \mathrm{г}\,\mathrm{л}^{-1}\)). Свободная основа обладает ограниченной водной растворимостью; стандартной практикой является преобразование в моногидрохлоридную соль для повышения растворимости в воде при формулировании и аналитических целях. Растворимость сильно зависит от pH из-за протонирования амидинового/гуанидинового центра.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественное pKa

Гуанфацин содержит амидиновую/гуанидиноподобную функциональность, способную к протонированию; соответственно, вещество существует как свободная основа и образует более водорастворимые протонированные соли (например, моногидрохлорид). Числовое значение \(\mathrm{p}K_a\) основного протонирования в доступных данных не установлено экспериментально.

Реакционная способность и стабильность

Как ацетамид с основным амидиновым заместителем, гуанфацин химически стабилен при рутинном лабораторном обращении и хранении в твердом виде. В биологических системах он подвергается окислительному метаболизму: ферментативное окисление CYP3A4 приводит к 3-гидроксигуанфацину, который далее подлежит конъюгации (глюкуронидирование или сульфатирование). С технологической точки зрения действуют стандартные меры предосторожности для избежания сильного гидролиза или крайних окислительных условий; формирование соли (гидрохлорид) применяется для улучшения водной стабильности и обращения в фармацевтических препаратах.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C9H9Cl2N3O}\)
Молекулярная масса: 246.09 г·моль^-1

ЛогP и структурные характеристики

XLogP3‑AA: 2 (вычислено)
Экспериментальные значения LogP в данных: 0.857 и 1.7
Топологическая полярная поверхность (TPSA): 81.5 Å²
Доноры водородных связей: 2
Акцепторы водородных связей: 1
Число вращающихся связей: 2

Эти дескрипторы указывают на умеренную липофильность в сочетании с заметной полярной поверхностью. Соотношение XLogP/TPSA и наличие протонируемой амидиновой/гуанидиновой функциональности способствуют доступу в ЦНС в оптимально разработанных формуляциях, одновременно позволяя формирование солей для улучшения растворимости в воде.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C1=CC(=C(C(=C1)Cl)CC(=O)N=C(N)N)Cl
InChI: InChI=1S/C9H9Cl2N3O/c10-6-2-1-3-7(11)5(6)4-8(15)14-9(12)13/h1-3H,4H2,(H4,12,13,14,15)
InChIKey: INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N

Идентификаторы и синонимы

Реестровые номера и коды

Номер CAS: 29110-47-2
Связанный CAS (моногидрохлорид): 29110-48-3
Номер ЕС (European Community): 249-442-8
UNII: 30OMY4G3MK
ChEBI: CHEBI:5558
ChEMBL: CHEMBL862
DrugBank: DB01018
InChIKey: INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N

Синонимы и непатентованные наименования

Выборка синонимов и альтернативных названий из текущего информационного массива включает: Гуанфацин; N-(диаминометилен)-2-(2,6-дихлорфенил) ацетамид; N-карбамимиодо-2-(2,6-дихлорфенил) ацетамид; BS 100-141; Estulic; Tenex; Гуанфацин гидрохлорид; Guanfacina; Guanfacinum. (Эти наименования отражают МНН, зарегистрированные синонимы и официальные непатентованные наименования, используемые в фармацевтическом и химическом контекстах.)

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Гуанфацин — одобренный активный фармацевтический ингредиент, выступающий как центрально действующий альфа-2 адренергический агонист. Клинически показан для лечения гипертензии и, в пролонгированных формах, для коррекции синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у педиатрических и взрослых пациентов. В лекарственных средствах вещество применяется как в форме свободной основы, так и чаще в форме моногидрохлоридной соли.

Контексты Формулирования и Разработки

Фармакокинетические свойства, связанные с формулированием и разработкой, задокументированные в данных, включают примерно 80% оральной биодоступности; средний период полувыведения 17 часов (указанный диапазон 10–30 часов), объем распределения 6,3 л·кг^-1 и ~70% связывания с плазменными белками. Были охарактеризованы как таблетки с немедленным высвобождением, так и с пролонгированным высвобождением (примеры значений Cmax и Tmax для конкретных доз представлены в обзорах клинической фармакологии). Метаболизм осуществляется преимущественно через CYP3A4 с образованием 3-гидроксигуанфацин с последующей конъюгацией. Эти характеристики учитываются при выборе солевой формы, профиля высвобождения и режима дозирования в процессе разработки.

Спецификации и Классы Качества

Типичные Классы Качества (Фармацевтический, Аналитический, Технический)

Типичные коммерческие категории качества, применимые к активному фармацевтическому ингредиенту, такому как гуанфацин, включают фармацевтический класс (для лекарственных препаратов в готовой лекарственной форме), аналитический класс (для профилирования примесей и разработки методов) и технический класс (для исследований и не клинического применения). В случаях действия формальных фармакопейных монографий, материалы фармацевтического класса анализируются и выпускаются в соответствии с фармакопейными критериями, соответствующими целевому рынку.

Документированные коммерческие стандарты: BP, EP, USP.

Общие Качественные Характеристики (Качественное Описание)

Основные параметры качества для исходного материала гуанфацин и его солей включают идентификацию (структура и стереохимия, если применимо), титр/активность, остаточные растворители, неорганические и органические примеси (включая родственные вещества), содержание воды, распределение частиц по размеру (влияющее на растворение) и микробиологические ограничения для конкретных применений. Выбор соли (монохлоргидрат) является ключевым качественным решением, когда водная растворимость и кристаллическая форма влияют на характеристики продукта.

Обзор Безопасности и Обращения

Токсикологический Профиль и Особенности Воздействия

Человеческая фармакология и клинические данные о безопасности указывают на центральное альфа‑2 адренергическое агонистическое действие с ожидаемыми фармакодинамическими эффектами, такими как вероятность гипотензии и брадикардии; пациентам предоставляются рекомендации относительно риска синкопе при клиническом применении. Суммированные клинические данные не выявили устойчивой связи с клинически выраженным повреждением печени во время терапевтического применения. Токсикологические классификационные заявления, представленные в обзорах опасностей, включают категории острой оральной токсичности и репродуктивной/органной токсичности — эти данные отражают агрегированные уведомления об опасностях и могут зависеть от профиля примесей и конкретных формулировок.

В качестве общей меры предосторожности при обращении с твердым веществом: избегать проглатывания, вдыхания пыли и продолжительного контакта с кожей; использовать соответствующие инженерные средства защиты и индивидуальные средства защиты (перчатки, защиту глаз, лабораторный халат) в лабораторной и производственной средах. Ограничивать выбросы в окружающую среду и избегать сброса в водные объекты без соответствующей очистки, в соответствии с пометками о водной опасности.