Физико-химические свойства трубокурарина (16-22-6)

Химический профиль

Трубокуран

Растительный бензилisoхинолиновый алкалоид, исторически использовавшийся в качестве недеполяризующего миорелаксанта; актуален для исследований активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), разработки формуляций и аналитического контроля качества.

Номер CAS	16-22-6
Химическое семейство	Бензилisoхинолиновые алкалоиды
Типичная форма	Кристаллический порошок (свободное основание или хлоридные соли)
Распространённые фармакопейные стандарты	EP, USP

Используется преимущественно в фармацевтических исследованиях и разработках, а также в качестве аналитического стандарта; при закупке трубокурарина необходимо указывать форму соли и степень гидратации; процессы разработки формуляций и контроля качества фокусируются на растворимости, выборе соли и верификации идентичности/анализа с помощью хроматографических и масс-спектрометрических методов.

Трубокуран — бензилisoхинолиновый алкалоид, относящийся к классу четвертичных аммониевых природных соединений. По структуре состоит из конденсированных колец, производных из isoхинолина, с несколькими метокси- и фенольными заместителями и постоянно заряженным азотистым центром (формально моноионизированным). Молекулярная формула — \(\ce{C37H41N2O6+}\); четвертичный азот придаёт молекуле фиксированный положительный заряд при всех обычных водных условиях, что значительно влияет как на фармакокинетику, так и на физические свойства.

С электронных позиций молекула сочетает локализованные ароматические системы с полярными заместителями (два донора водородных связей и семь акцепторов, топологическая полярная площадь 80,6 Å²). Несмотря на вычисленное XLogP3, равное 6, постоянный положительный заряд и высокая полярность существенно уменьшают пассивную проницаемость через мембраны и эффективную липофильность в водных средах; вследствие этого элиминация идёт преимущественно через почки с ограниченным перераспределением в ткани. Характер четвертичного аммония исключает классический протонный баланс (нет pKa для третичного основания в ионизированной форме).

Трубокуран имеет признанное клиническое и историческое значение как недеполяризующий никотиновый антагонист, применяемый для вызова расслабления скелетных мышц во время анестезии. Клиническое применение ограничено относительно продолжительным действием и побочными эффектами, включая высвобождение гистамина и кардиоваскулярные реакции; в современной практике он в значительной степени заменён препаратами с более благоприятной фармакокинетикой и профиль безопасности. Основные коммерческие стандарты для этого вещества: EP, USP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и состояние твёрдого вещества

Физическое описание: твёрдое вещество; описывается как белый до светло-коричневого кристаллический алкалоид, без запаха. Кристаллы образуют гексагональные и пентагональные микропластинки из воды; соединение существует в различных формах гидратов (включая пентагидрат в хлоридных солях). Для хлорида и других солей описано несколько твердых форм (безводные и гидраты); гидраты легко образуются во влажной атмосфере.

Точка плавления

Для различных форм соли и гидратов зарегистрированы несколько точек плавления/разложения. Отчётливые значения включают: - «Иглы из воды; Tпл: 268 °C (выделение газа); специфическое оптическое вращение: -258° @ 20 °C (c=0.38) для безводной соли /Хлорид, l-форма/». - «Безводный материал (разложение при 274–275 °C) поглощает воду из влажной атмосферы до стадии пентагидрата, разложение около 270 °C. Специфическое оптическое вращение: +190° @ 22 °C/D; +219° @ 23 °C/D (c=0.785 в метаноле). UV max (H2O): 280 нм (E=118, 1%, 1 см). /Хлорид, d-форма/». - «Кристаллы, разложение около 236 °C (выделение газа); специфическое оптическое вращение: +185° @ 25 °C/D; до +195 °C (c=0.5 в воде) ... /Диметиловый эфир/».

При работе с конкретной пробой следует учитывать точку плавления/разложения, соответствующую заданной форме соли/гидрата, поскольку температура разложения варьируется в зависимости от степени гидратации и встречного иона.

Растворимость и поведение при растворении

Отчёты о растворимости зависят от формы соли и растворителя: - «Растворимость (25 °C): около 50 мг/л в воде; при этом легко образуются перенасыщенные растворы. Также сообщается о растворимости около 1 г/40 мл воды; около 1 г/75 мл этанола. Растворим в метаноле. Нерастворим в пиридине, хлористом метилене, бензоле, ацетоне, эфире. /Хлорид, d-форма/». - «Растворим в воде, разбавленном гидроксиде натрия, слабо растворим в спирте, в разбавленной соляной кислоте, хлороформе. Практически нерастворим в бензоле, эфире. /Диметиловый эфир/». - Сообщённая числовая растворимость: 3.23e-04 г/л (значение без дополнительного контекста). - Другие источники: «РАСТВОРИМОСТЬ В ВОДЕ ОКОЛО 300 МГ/100 МЛ» (отчет, специфичный для кристаллов).

Интерпретация: растворимость в воде сильно зависит от иона-сопутствующего вещества, степени гидратации и кристалличности; часто наблюдается перенасыщение и переменная гидратация. Постоянно заряженный ион более растворим в воде, чем нейтральные бензилisoхинолины, однако кристаллические соли могут демонстрировать относительно низкую кажущуюся растворимость и образовывать перенасыщенные или метастабильные фазы.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественное значение pKa

Экспериментально подтверждённое значение для этого параметра в доступных данных отсутствует.

Качественное замечание: молекула существует как постоянно заряженный катион четвертичного аммония (формальный заряд +1), поэтому классический кислотно-основной pKa, связанный с протонированием, неприменим для четвертичного центра. Метаболическое N-деметилирование (второстепенный печёночный путь) преобразует четвертичный аммоний в третичные амины метаболитов, которые могут проявлять кислотно-основное равновесие.

Реакционная способность и стабильность

Характеристики стабильности, основанные на экспериментальных данных: - Чувствительность к свету (отмечена для хлоридных форм). - При нагревании до разложения соединение выделяет токсичные пары нитроксидов. - Срок хранения и условия обработки указывают, что безводный материал поглощает влагу с образованием гидратов; гидраты и соли имеют различное поведение при разложении.

Особенности реакционной способности: молекула содержит фенольные гидроксильные группы и метокси-группы, прилегающие к ароматическим системам; возможны окислительное деградирование фенольных групп и окислительное N-деметилирование (in vivo). Характер четвертичного аммония придаёт низкую летучесть и уменьшает подверженность кислотно-основному гидролизу, но термическое и фотохимическое разложение возможны.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная масса: 609.7 (согласно отчёту).
Молекулярная формула: \(\ce{C37H41N2O6+}\).
Точная масса / мономасса: 609.29646203.
Формальный заряд: +1.
Количество тяжёлых атомов: 45.
Число определённых стереоцентров: 2.

LogP и структурные характеристики

XLogP (вычисленное): 6.
Топологическая полярная площадь (TPSA): 80.6.
Доноры водородных связей: 2.
Акцепторы водородных связей: 7.
Количество ротируемых связей: 2.
Сложность молекулы: 990.

Интерпретация: высокий вычисленный XLogP обусловлен преимущественно ароматическим полициркулярным скелетом; однако постоянный положительный заряд и значительные полярные заместители существенно уменьшают эффективное пассивное распределение в липофильных средах. Измеряемое фармакокинетическое поведение (быстрое выведение почками, низкое проникновение в ткани) отражает ионизированное гидрофильное состояние молекулы, несмотря на вычисленную липофильность нейтрального скелета.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CN1CCC2=CC(=C3C=C2[C@@H]1CC4=CC=C(C=C4)OC5=C6[C@@H](CC7=CC(=C(C=C7)O)O3)[N+](CCC6=CC(=C5O)OC)(C)C)OC
InChI: InChI=1S/C37H40N2O6/c1-38-14-12-24-19-32(42-4)33-21-27(24)28(38)16-22-6-9-26(10-7-22)44-37-35-25(20-34(43-5)36(37)41)13-15-39(2,3)29(35)17-23-8-11-30(40)31(18-23)45-33/h6-11,18-21,28-29H,12-17H2,1-5H3,(H-,40,41)/p+1/t28-,29+/m0/s1

InChIKey: JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O

(Идентификаторы указаны точно так, как сообщалось.)

Идентификаторы и синонимы

Реестровые номера и коды

CAS (как указано для данной записи): 16-22-6
EC Number: 886-985-5
UNII: W9YXS298BM
ChEBI: CHEBI:9774
ChEMBL: CHEMBL339427
DrugBank: DB01199
HMDB: HMDB0015330
KEGG: C07547
DSSTox Substance ID: DTXSID0048393

Другие реестровые и внутренние идентификаторы присутствуют в аналитических и фармакологических источниках; приведённый выше список отражает основные зарегистрированные ключи.

Синонимы и непатентованные наименования

Распространённые синонимы (избранные из зарегистрированных названий): - Тубокурарин - d-Тубокурарин - Тубокураре - Тубокурарин - (+)-Тубокурарин - Ион тубокурарина / Катион тубокурарина - Делакурарин - Изохинолиновый алкалоид - Хлорид тубокурарина (и различные гидраты/солевые формы)

(Также существуют номенклатурные IUPAC и расширенные систематические стереохимические названия для кватернерных форм и их хлоридных солей; для солей и гидратов документировались проприетарные и устаревшие синонимы.)

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта

Тубокурарин — классический блокатор нервно-мышечной передачи недеполяризующего типа и антагонист никотиновых рецепторов. Его основное историческое применение заключалось в виде внутривенного миорелаксанта скелетных мышц для облегчения хирургического наркоза, интубации и процедур, требующих глубокого мышечного расслабления. Механизм действия обусловлен конкурентной блокадой постсинаптических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на нервно-мышечном синапсе.

Клиническое использование снизилось в пользу препаратов с более предсказуемой продолжительностью действия и меньшим числом неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов, однако соединение остаётся прототипическим алкалоидом кураре для фармакологических исследований и отправной точкой для создания полусинтетических производных (например, метокурарин).

Контекст формулирования и разработки

Документированные фармацевтические препараты включают хлоридные соли и гидратированные формы; хлоридная форма USP выпускалась в виде стерильных растворов различной концентрации (например, растворы для инъекций 3 мг/мл и 15 мг/мл). Производные (метилирование с образованием диметильных или других кватернерных производных) дают полусинтетические аналоги с изменённой активностью и фармакокинетикой. Для формулирования критически важны выбор контр-иона, контроль гидратации и кристаллической формы для обеспечения стабильной растворимости и дозирования.

Если требуется краткое, специфичное для продукта резюме применения для закупок или разработки, выбор должен основываться на форме соли, сорте и требуемом фармакокинетическом/обработочном профиле.

Технические характеристики и сорта

Типичные виды сортов (фармацевтический, аналитический, технический)

Основные категории сортов, применимых к тубокурагину и его солям: - Фармацевтический сорт (например, USP) — предназначен для стерильных инъекционных препаратов; контролируется по идентичности, активности и безопасности (примеси). - Фармакопейный/European Pharmacopoeia сорт (EP) — стандартизирован для межлабораторной консистентности, особенно для клинического применения. - Аналитический сорт — для анализа и стандартов. - Технический / исследовательский сорт — для не клинических исследований и препаратной химии.

Сообщённые коммерческие сорта для этого вещества включают: EP, USP.

Основные характеристики качества (качественное описание)

Качество, учитываемое при закупке и спецификации: - Форма соли и степень гидратации (хлорид, йодид, пентагидрат, безводная форма) существенно влияют на растворимость, оптическое вращение и поведение при плавлении/разложении. - Оптическое вращение — чувствительный показатель энантиомерной чистоты и формы гидрата/соли (сообщаемые значения зависят от препарата). - Контроль остатков растворителей и чистоты контр-иона важен для инъекционных форм. - Следует оценивать фотостабильность и влагопоглощение; отмечена светочувствительность и образование гидратов.

Точные пределы анализа, пороги примесей и требования к сертификатам анализа определяются в каждом случае отдельно; здесь конкретные числовые критерии не приведены.

Общие сведения о безопасности и обращении

Токсикологический профиль и особенности воздействия

Основные данные по токсикологии и воздействию: - Механизм: конкурентный антагонизм никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на нервно-мышечном синапсе, вызывающий вялый паралич; выброс гистамина и блокада ганглиев способствуют гипотензии и бронхоспазму. - Острая опасность для человека: может развиться дыхательный паралич при клинических и супраклинических дозах; введение внутривенно 30 мг может вызывать остановку дыхания у большинства взрослых в течение нескольких минут для некоторых солей. - Токсичность для животных (выбранные значения): LD50 крыса ip 210 мкг/кг; LD50 крыса im 500 мкг/кг; LD50 мышь ip 410 мкг/кг; LD50 мышь sc 560 мкг/кг (значения приведены как заявлено). - Взаимодействия: широкий спектр лекарств (некоторые аминогликозидные антибиотики, соли магния, хинидин и др.) усиливают нервно-мышечную блокаду; ингибиторы холинэстеразы (например, неостигмин) антагонистируют блокаду при необходимости её обратимости; клинически применяются совместно с антихолинергической защитой (атропином). - Первая помощь и лечение: при тяжёлом воздействии необходимо поддерживать дыхание и кровообращение; для обратимости блокады используются антихолинэстеразные препараты в сочетании с антихолинергическим защитным средством, что является стандартной клинической практикой при показаниях.

Это биологически активное и потенциально смертельное вещество, вызывающее паралич дыхательных мышц; обращение должно осуществляться обученным персоналом с соответствующей медицинской поддержкой в условиях клинического применения.