Пиоглитазон гидрохлорид (24-16-7) Физико-химические свойства
Пиоглитазон гидрохлорид
Гидрохлоридная соль тиазолидиндионового маломолекулярного активного фармацевтического ингредиента, используемого в лекарственных формах, которые модулируют чувствительность к инсулину посредством активации PPARγ; широко применяется в фармацевтических НИОКР и производственных процессах.
| Номер CAS | 24-16-7 |
| Класс | Тиазолидиндионы |
| Типичная форма | Порошок или кристаллическое твердое вещество |
| Распространённые фармакопейные стандарты | BP, EP, JP, USP |
Пиоглитазон гидрохлорид — это маломолекулярное соединение класса тиазолидиндионов, присутствующее в виде монохидрохлоридной соли замещённого тиазолидин-2,4-диона. Структурно он содержит ядро 2,4-тиазолидиндиона, дополненное бензильным–эфирным–пиридиновым боковым цепочком; наличие основного пиридинового азота и стехиометрической хлоридной контр-иона определяет форму гидрохлоридной соли. Молекулярная формула: \(\ce{C19H21ClN2O3S}\); солевая форма увеличивает ионность в твердом состоянии относительно нейтрального предшественника и модифицирует водную растворимость, кинетику растворения и стабильность твердого состояния по сравнению со свободной основой.
С электронной точки зрения молекула содержит несколько поляризованных карбонильных и гетероатомных центров (кислород, азот, сера), способствующих водородным связям (число доноров водородных связей = 2; число акцепторов = 5) и умеренно полярной поверхности (топологическая полярная поверхность = 93.6). Третичные ароматические и алифатические участки придают значительный липофильный характер; в результате соединение обладает ограниченной водной растворимостью при нейтральном pH и сильным сродством к липофильным матрицам и биологическим мембранам. Метаболическое клиренс происходит в печени, молекула является агонистом PPAR‑γ; основными путями биотрансформации in vivo являются окислительный метаболизм и конъюгация II фазы.
В качестве фармацевтической гидрохлоридной соли вещество применяется и формулируется как активный фармацевтический ингредиент для перорального приема в твёрдых лекарственных формах (таблетки, зачастую в виде монотерапии или комбинированных препаратов). Распространённые коммерческие стандарты для этого вещества включают: BP, EP, JP, USP.
Основные физико-химические свойства
Плотность и форма твердого состояния
Пиоглитазон гидрохлорид поставляется и используется как кристаллическая гидрохлоридная соль (монохидрохлоридная ассоциация активной молекулы с хлоридом). Солевой характер усиливает ионные взаимодействия в кристаллической решётке по сравнению с нейтральным предшественником и обычно обеспечивает определённую кристаллическую форму, используемую для производства и контроля качества. Экспериментально установленное значение насыпной плотности в доступных данных отсутствует.
Температура плавления
Экспериментальные данные о температуре плавления отсутствуют в текущем контексте.
Растворимость и поведение при растворении
Экспериментальное значение водной растворимости составляет 1.8 \(\mathrm{\mu g}\,\mathrm{mL}^{-1}\) (среднее значение при \(\mathrm{pH}\) 7.4). Такая очень низкая растворимость при приближённом к физиологическому pH обусловлена сочетанием липофильных ароматических доменов с локализованными полярными и ионизируемыми функциональными группами; гидрохлоридная соль обеспечивает улучшенную растворимость по сравнению со свободной основой в кислой среде, но может демонстрировать ограниченное растворение при нейтральном pH. При разработке лекарственных форм для перорального применения типичными стратегиями улучшения растворимости являются регулировка pH, выбор соли, уменьшение размера частиц, твердые дисперсии и использование солюбилизирующих вспомогательных веществ.
Химические свойства
Кислотно-основное поведение и качественное значение pKa
Пиоглитазон гидрохлорид существует в твердом состоянии как протонированная соль; протонирование происходит на пиридиновом азоте боковой цепи, который обеспечивает наличие хлоридного контр-иона. Числовое значение \(\mathrm{p}K_a\) отсутствует в текущих данных. Качественно соединение является слабым основанием (гетероароматический основной центр) и стабильно в виде соли для фармацевтического применения; степень протонирования существенно влияет на водную растворимость и ионно-парные взаимодействия в лекарственных матрицах.
Реактивность и стабильность
Ядро тиазолидиндиона обычно стабильно при условиях окружающей среды, характерных для фармацевтического производства и хранения, однако карбонильсодержащие гетероциклы могут быть чувствительны к сильным нуклеофилам или длительному воздействию сильно щелочных гидролитических условий. Вещество метаболически трансформируется в печени (задокументирован печёночный метаболизм) через окислительные пути; окислительное разложение следует учитывать при проведении стрессовых исследований. Рекомендуется применение стандартного контроля стабильности в твердом состоянии (температура, низкая влажность, защита от сильных окислителей) и проведение рутинных тестов, указывающих на стабильность, для контроля качества.
Молекулярные параметры
Молекулярная масса и формула
- Молекулярная формула: \(\ce{C19H21ClN2O3S}\)
- Молекулярная масса: 392.9
Доступны и другие вычисленные параметры состава: точная масса 392.0961414; моноизотопная масса 392.0961414.
LogP и структурные характеристики
Экспериментальные значения LogP/logD отсутствуют в текущем контексте. Структурные дескрипторы, важные для разработки лекарственных форм и ADME: количество доноров водородных связей = 2; количество акцепторов водородных связей = 5; количество вращающихся связей = 7; топологическая полярная поверхность = 93.6; количество тяжёлых атомов = 26; сложность = 466. Эти параметры отражают баланс между полярной функцией (карбонилы, гетероатомы) и липофильными ароматическими/алюкильными фрагментами, что соответствует умеренной проницаемости и низкой присущей водной растворимости.
Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)
- SMILES:
CCC1=CN=C(C=C1)CCOC2=CC=C(C=C2)CC3C(=O)NC(=O)S3.Cl - InChI:
InChI=1S/C19H20N2O3S.ClH/c1-2-13-3-6-15(20-12-13)9-10-24-16-7-4-14(5-8-16)11-17-18(22)21-19(23)25-17;/h3-8,12,17H,2,9-11H2,1H3,(H,21,22,23);1H - InChIKey: GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N
Идентификаторы и синонимы
Регистрационные номера и коды
- Номер CAS (указан в заголовке документа): 24-16-7
- Дополнительные номера CAS, встречающиеся в поставщиках и регистрационных базах: 112529-15-4 (основной CAS, указанный в дополнительных идентификаторах); устаревший CAS: 127676-30-6
- Номер EC: 629-731-9
- UNII: JQT35NPK6C
Синонимы и непатентованные названия
Указанные имена и синонимы включают (выборка распространённых непатентованных вариантов): Pioglitazone Hydrochloride; пиоглитазон гидрохлорид; Pioglitazone HCl; Pioglitazone (as hydrochloride); Pioglitazone (hydrochloride); IUPAC: 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридиннил)этокси]фенил]метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион; гидрохлорид. Несколько фармакопейных и регистрационных обозначений (референс-стандарты BP/EP/JP/USP) и устаревшие синонимы упоминаются в перечнях поставщиков и нормативных документах.
Промышленные и фармацевтические применения
Роль в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта
Пиоглитазон гидрохлорид используется в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в пероральных антидиабетических терапиях. Он является селективным агонистом пероксисом-пролифератор-активируемого рецептора гамма (PPAR‑gamma), применяемым в лечении сахарного диабета 2-го типа для улучшения чувствительности к инсулину и модуляции транскрипции генов, чувствительных к инсулину. Вещество используется как в монотерапии, так и в комбинированных пероральных таблетированных препаратах; зарегистрированные формы выпуска и нормативные списки указывают на его основную роль именно как АФИ, а не промежуточного продукта для синтеза других активных веществ.
Контексты разработки и формулирования
Гидрохлоридная соль применяется для получения дискретной, пригодной для производства кристаллической формы для таблетированной формы выпуска. Данные по пути введения и форме дозирования указывают на таблетированную форму для перорального применения в реализуемых продуктах. Вопросы формулирования и разработки связаны с низкой собственной водной растворимостью (измеренная 1.8 \(\mathrm{\mu g}\,\mathrm{mL}^{-1}\) при \(\mathrm{pH}\) 7.4), печеночным метаболизмом и необходимостью обеспечения стабильного растворения и биодоступности в пероральных твердых лекарственных формах; коформулирование с метформином или другими пероральными антидиабетиками является распространенной клинической практикой.
Спецификации и сорта
Типичные сорта (фармацевтический, аналитический, технический)
Типичными сортами для данного АФИ являются фармацевтический (фармакопейный) сорт для использования в готовых лекарственных формах, аналитические/референсные стандарты для контроля качества и валидации методов, а также технические сорта для не клинических исследований. Для гидрохлорида соли имеются фармакопейные референсные стандарты и сертифицированные референсные материалы, что соответствует требованиям регламентированного производства и контроля выпуска.
Общие качественные характеристики (качественное описание)
Ключевые показатели качества партий пиоглитазон гидрохлорида включают идентичность (подтверждение структуры с помощью спектроскопических и хроматографических методов), содержание активного вещества (ассай) / потенцию, остаточные растворители, профиль примесей (родственные вещества), распределение по размеру частиц (влияет на растворение), полиморфная/кристаллическая форма и влажность. При указании сортов BP/EP/JP/USP ожидается соответствие требованиям монографии и валидация аналитических методик; выпуск партий осуществляется на основе данных стабильности и утверждённых пределов по примесям.
Для данного вещества указаны следующие коммерческие сорта: BP, EP, JP, USP.
Безопасность и обращение
Токсикологический профиль и вопросы воздействия
Фармакология: соединение является агонистом PPAR‑gamma; клинически снижает резистентность к инсулину, модулируя транскрипцию чувствительных к инсулину генов в печени, жировой ткани и мышцах. Сообщаемые классификации по токсикологии включают предположительную репродуктивную токсичность (код опасности GHS H361) и классификацию по канцерогенности 2A (вероятно канцерогенно для человека) в ряде уведомлений. В объединённых уведомлениях об опасностях указаны Acute Tox. 4, Eye Irrit. 2A и Repr. 2 в определённых отчетах поставщиков; частотные GHS-заявления включают H302 (вредно при проглатывании), H319 (вызывает серьёзное раздражение глаз) и H361 (предполагается повреждающее воздействие на репродуктивную функцию или развивающийся плод). Гипогликемия является фармакологическим побочным эффектом клинического значения. Характеристики перорального всасывания: измеряется в сыворотке через 30 минут после приёма с максимальными концентрациями примерно через 2 часа в голодном состоянии (приём пищи задерживает время достижения максимума, но не уменьшает степень всасывания). Печёночный метаболизм является основным путём биотрансформации.
Контроль воздействия: избегать проглатывания, вдыхания пыли и контакта с глазами. Использовать соответствующие средства защиты (перчатки, защиту глаз, лабораторный халат); рекомендуется применение инженерных средств вентиляции и подавления пыли при работе с порошком. Для подробной информации об опасностях, транспортировке и нормативных требованиях пользователи должны обращаться к паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.
Рекомендации по хранению и обращению
Хранить твердый АФИ в прохладном, сухом, герметично закрытом контейнере, вдали от сильных окислителей и избыточной влажности; контроль температуры и защита от света являются стандартными условиями для обеспечения долгосрочной стабильности. При переносе и формулировании использовать соответствующую изоляцию для минимизации образования пыли. При разливах ограничивать распространение и убирать методами, предотвращающими образование пыли, с возможностью сбора отходов для утилизации в соответствии с местными нормативами. Для подробной информации об опасностях, транспортировке и нормативных требованиях пользователи должны обращаться к паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.
