Эртопенем натрия (33-13-7) Физические и химические свойства

Химический профиль

Эртопенем натрия

Мон натрия эртопенема — широкоспектральный карбапенемовый антибиотик; обычно поставляется в виде кристаллического порошка для производства активного фармацевтического ингредиента (АФИ), разработки лекарственных форм и аналитического применения в изготовлении парентеральных препаратов.

Номер CAS	33-13-7
Класс	Карбапенемы (натриевая соль)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые стандарты качества	BP, EP

Используется фармацевтическими производителями, подрядными организациями по разработке и аналитическими лабораториями для производства АФИ, разработок стерильных парентеральных лекарственных форм, тестирования партий и исследований стабильности. Работа с материалом требует соответствующего ограждения, средств индивидуальной защиты и контроля отходов для защиты персонала и ограничения воздействия на окружающую среду.

Эртопенем натрия — мон натрия карбапенемового антибиотика эртопенема, относящийся к структурному классу 1-бета-метилкарбапенемов. Эмпирическая формула соли \(\ce{C22H24N3NaO7S}\); химическая структура содержит бициклическое бета-лактамное / азабициклическое ядро, соединённое с замещённым пирролидином и пара-карбоксамаидобензоильным боковым звеном, связанным тиоэфирной связью. Ключевые полярные функциональные группы включают карбоксилат (присутствует в форме натриевой соли карбоксилата), несколько карбонильных групп (амидная и кетонная), вторичный спирт, а также несколько доноров и акцепторов водородных связей, связанных с амидной и гетероциклической группами. Молекула содержит несколько чётко определённых стереоцентров (шесть), критичных для её биологической активности.

В виде натриевой соли бета-лактамного антибиотика, эртопенем натрия является сильно полярным веществом и легко ионизируется в водных средах с образованием анионного вида эртопенема и иона натрия; эта ионизация значительно повышает водную растворимость по сравнению со свободной кислотой. Высокая топологическая полярная площадь поверхности (TPSA) и количество доноров и акцепторов водородных связей указывают на низкую пассивную проницаемость через мембраны и низкую внутреннюю липофильность по сравнению с нейтральными малыми молекулами аналогичной молекулярной массы. Химически бета-лактамное кольцо является основным реактивным мотивом: оно подвержено нуклеофильной атаке (гидролизу) и ферментативному расщеплению бета-лактамазами, однако эртопенем демонстрирует устойчивость к гидролизу широким спектром бета-лактамаз, включая многие расщепляющие расширенный спектр ферменты. В общем, бета-лактамы гидролитически неустойчивы в сильно кислых или щелочных условиях и могут подвергаться раскрытию кольца с последующим разложением.

Эртопенем натрия — признанный парентеральный антибактериальный препарат, используемый клинически в виде натриевой соли для внутривенного и внутримышечного введения; именно эта солевая форма выбрана для оптимизации стабильности раствора и удобства обращения в фармацевтических лекарственных формах. Обычно для данного вещества используются следующие коммерческие стандарты: BP, EP.

Основные физические свойства

Форма натриевой соли демонстрирует в растворе поведение цвиттер-иона / ионной пары: молекула содержит ион натрия, связанный с карбоксилат-анином. Физико-химические параметры, полезные для разработки лекарственных форм и аналитики, включают следующие вычисленные дескрипторы и количества (значения приведены в точности):

Молекулярная масса: \(497.5\ \mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\).
Точная / монисотопная масса: \(497.12326557\ \mathrm{Да}\).
Топологическая полярная площадь поверхности (TPSA): \(184\ \text{\AA}^2\).
Количество тяжёлых атомов: 34.
Формальный (суммарный) заряд: 0 (в целом нейтральная соль).
Число определённых стереоцентров: 6.
Сложность: 900.
Количество доноров водородных связей: 4.
Количество акцепторов водородных связей: 9.
Число вращающихся связей: 7.

Эти параметры характеризуют крупную, высокополярную молекулу антибиотика с множеством полярных функциональных групп и низкой внутренней липофильностью; такие характеристики соответствуют парентеральному введению и ограниченному распределению преимущественно во внеклеточных жидкостях.

Растворимость и гидратация

Эртопенем натрия — водорастворимая солевая форма эртопенема, которая в водных средах диссоциирует на анионный лекарственный препарат и ион натрия. Натриевая форма карбоксилата значительно повышает растворимость в воде по сравнению с протонированной кислотой. На практике эта соль используется для приготовления водных инъекций и восстановленных растворов для парентерального введения; растворимость зависит от pH, ионной силы и состава контр-иона в форме. Специфических экспериментальных численных данных по растворимости или состоянию гидратации на текущий момент не представлено.

Термальная стабильность и разложение

Экспериментально определённые значения температуры начала термического разложения или явных температур плавления/кипения отсутствуют в имеющихся данных. Как и для родственных бета-лактамных антибиотиков, практически значимые пути деградации включают гидролитическое раскрытие бета-лактамного кольца, декарбоксилирование в экстремальных условиях и окислительное или термически вызванное разрушение боковых цепей; разработка и хранение лекарственных форм направлены на минимизацию воздействия тепла и влаги для сохранения активности.

Химические свойства

Образование комплексов и координация

Соль содержит несколько льюисово-основных атомов кислорода (карбонилы, карбоксилат) и тиоэфирный атом серы; анионный карбоксилат и близлежащие карбонильные группы способны к координации с катионами металлов в растворе. В сформулированных водных системах основным координирующим катионом является ион натрия, но возможны хелатирование или нековалентное связывание с двухвалентными переходными металлами, что может ускорять деградацию (например, катализированный металлами гидролиз или окисление). С точки зрения разработки лекарственной формы контроль содержания металлических примесей и подбор совместимых вспомогательных веществ снижают возможную реактивность, опосредованную металлами.

Реактивность и стабильность

Эртопенем натрия сохраняет реактивность бета-лактамного функционирующего фрагмента, ответственного за антибактериальную активность и определяющего большую часть химической реактивности. Документированная фармакологическая характеристика указывает, что эртопенем устойчив к гидролизу различными бета-лактамазами, включая пенницилиназы, цефалоспориназы и некоторые ферменты с расширенным спектром действия; эта устойчивость обусловлена структурой ядра карбапенема и заместителями боковой цепи. Химически молекула подвержена нуклеофильной атаке на карбонильную группу бета-лактама (гидролиз в сильно кислой или щелочной среде) и путям деградации, характерным для сложных бета-лактамов (раскрытие кольца, эпимеризация стереоцентров при жёстких условиях и окисление чувствительных боковых цепей). Контроль pH, избежание нуклеофильных примесей и хранение при низких температурах — стандартные меры для продления срока годности.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и состав

Молекулярная формула: \(\ce{C22H24N3NaO7S}\).
Молекулярная масса: \(497.5\ \mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\).
Точная масса (монисотопная): \(497.12326557\ \mathrm{Да}\).
Число тяжёлых атомов: 34.
Определённые стереоцентры: 6.

Эти параметры отражают относительно крупную, высокофункционализированную молекулу антибиотика, для которой при разработке лекарственных форм критически важны полярность и сохранение стереохимической целостности.

LogP и ионизационное состояние

Экспериментально установленное значение коэффициента распределения (logP или logD) в текущем контексте данных отсутствует. Качественно, натриевая соль является высокополярным соединением и будет иметь низкое значение logP; в водном растворе преобладает ионизированная форма карбоксилата, сопряженная с \(\ce{Na+}\), что обеспечивает высокую растворимость в воде и низкую пассивную проницаемость через мембраны по сравнению с нейтральными малыми молекулами.

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

Номер CAS: 33-13-7
Европейский номер сообщества (EC): 836-232-1
ID KEGG: D04049
Код NCI Thesaurus: C61753
RXCUI: 353107
InChI: InChI=1S/C22H25N3O7S.Na/c1-9-16-15(10(2)26)20(28)25(16)17(22(31)32)18(9)33-13-7-14(23-8-13)19(27)24-12-5-3-4-11(6-12)21(29)30;/h3-6,9-10,13-16,23,26H,7-8H2,1-2H3,(H,24,27)(H,29,30)(H,31,32);/q;+1/p-1/t9-,10-,13+,14+,15-,16-;/m1./s1
InChIKey: ZXNAQFZBWUNWJM-HRXMHBOMSA-M
SMILES: C[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C(=O)N2C(=C1S[C@H]3C[C@H](NC3)C(=O)NC4=CC=CC(=C4)C(=O)[O-])C(=O)O)[C@@H](C)O.[Na+]

(Идентификаторы представлены в точности, как записаны; структурные идентификаторы приведены в виде встроенных кодов.)

Синонимы и структурные наименования

Распространённые синонимы и наименования, предоставленные заявителем: Эрттапенем натрия; MK-0826; соль эртапенема натрия; L-749345; Invanz; Ertapenem sodium (USAN). Вычисленное IUPAC-наименование: натрий 3-[[(2S,4S)-4-[[(4R,5S,6S)-2-карбокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]сульфанил]пирролидин-2-карбонил]амино]бензоат.

Отношения между родительским соединением и компонентами: активная часть — эртапенем (родитель), а натрий является контр-ионом в форме соли.

Промышленные и коммерческие применения

Использование в виде соли или вспомогательного вещества

Натриевая соль является фармацевтической формой, применяемой для приготовления парентеральных препаратов: контр-ионы увеличивают растворимость в воде и облегчают производство стерильных инъекционных растворов или лиофилизат для восстановления. Форма соли также влияет на pH восстановленных растворов и может воздействовать на совместимость с распространёнными парентеральными вспомогательными веществами и разбавителями. При разработке формуляции натриевая соль выбирается для оптимального баланса растворимости, стабильности и переносимости при инъекционном применении.

Типичные области применения

Эрттапенем натрия применяется терапевтически как системный антибактериальный препарат для парентерального лечения внутрибрюшных инфекций, внебольничной пневмонии, острых гинекологических инфекций, диабетических инфекций стопы кожи и мягких тканей, а также для профилактики инфекций операционного поля после плановых колоректальных операций при наличии показаний. Широкий спектр бактерицидного действия и относительная устойчивость к множеству бета-лактамаз делают его полезным в больничной и клинической практике, где требуется внутривенная терапия.

Если требуется краткое резюме применения вне клинических сфер для промышленного выбора, дополнительных специфических коммерческих применений в текущем контексте данных не предусмотрено; на практике выбор для формулирования и закупок основывается на требованиях к растворимости, стабильности и фармакокинетике, описанных выше.

Общие сведения по безопасности и обращению

Токсикологические аспекты

Эрттапенем натрия — антибактериальный препарат с задокументированной фармакологией и клинической токсикологией. Важными факторами риска при профессиональном воздействии являются сенсибилизация и респираторная аллергия: вещество связано с риском респираторной сенсибилизации (код GHS H334: может вызывать аллергию, астматические симптомы или затруднение дыхания при вдыхании). Коды экологической токсичности указывают на высокую острую токсичность для водных организмов (H400) и долгосрочные опасности для водной среды (H411). Другие клинические аспекты включают возможность нарушения нормальной микрофлоры и редкие гиперчувствительные реакции, характерные для бета-лактамов; ограниченные данные показывают низкое проникновение в грудное молоко при концентрациях, не ожидаемых вызвать нежелательные эффекты у большинства грудных детей.

Рекомендации по предосторожностям, включённые в аннотацию опасностей, рекомендуют минимизировать вдыхание и выделение в окружающую среду, использовать средства защиты дыхательных путей при работе с пылью или аэрозолями, а также предотвращать загрязнение водных объектов. Для детального изучения токсикологических параметров, эффектов, связанных с дозировкой, и клинических противопоказаний следует обращаться к специфической токсикологической документации или регистрационной информации.