Диэтилпропион (90-84-6) Физико-химические свойства

Химический профиль

Диэтилпропион

Молекула с малой молекулярной массой, ароматический кетон с симпатомиметическим действием, исторически применялась как аноректик; обычно используется для разработки формуляций, в аналитических эталонах и для исследований и разработок под контролируемыми закупками.

Номер CAS	90-84-6
Класс вещества	Симпатомиметические амины
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые фармакопейные стандарты	EP, JP, USP

В промышленности и фармацевтике диэтилпропион закупается и используется как активный фармацевтический ингредиент (АФИ) или эталонное вещество для изучения формуляций, контроля стабильности и разработки аналитических методов; отделы закупок и контроля качества обычно требуют наличие сертификатов анализа и документации по контролю обращения.

Диэтилпропион — третичный ароматический кетон-амин, относящийся к классу пропиофенонов; систематическое название — 2-(диэтилламино)-1-фенилпропан-1-он. Молекула содержит фенильное кольцо, сопряжённое с карбонильной группой (ядро пропиофенона), с диэтилламино замещением на α-углероде. Такая структура образует липофильный ароматический кетоновый скелет с одним основным третичным аминным центром, который может протонироваться с образованием водорастворимой аммониевой соли (клинически используемый гидрохлорид). Относительно низкая топологическая полярная поверхность (\(20.3\)) и отсутствие доноров водородных связей (число H‑доноров \ 0\) способствуют проницаемости через мембраны для нейтральной свободной базы, тогда как протонирование значительно увеличивает водорастворимость и почечное выведение для солевой формы.

Электронно карбонильная группа сопряжена с ароматическим кольцом, что делает кетон уязвимым к нуклеофильному восстановлению и позволяет участвовать в реакциях, подобным энолизации, на α-углероде; однако диэтилламиночлен изменяет стерические и электронные свойства по сравнению с простым пропиофеноном. Кислотно-основное поведение определяется третичным амином: предполагаемое \(\mathrm{p}K_a\) находится в основном диапазоне (около физиологического pH), что означает существование свободной базы и её протонированной формы в зависимости от pH и состава формуляции. Значения липофильности указывают, что свободная база относится к умеренно липофильному классу (logP ≈ 2.8), что обеспечивает хорошую пероральную абсорбцию нейтрального вида и эффективное проникновение в центральную нервную систему при ненарушенном протонировании.

Фармакологически диэтилпропион является непрямым симпатомиметиком, применяемым как краткосрочное аноректическое средство; его клиническое действие основано на стимуляции высвобождения катехоламинов и последующем подавлении аппетита. Гидрохлоридная соль является признанной фармацевтической формой, используемой в таблетках с немедленным и пролонгированным высвобождением. Распространённые коммерческие стандарты для этого вещества включают: EP, JP, USP.

Основные физико-химические характеристики

Плотность и твердое состояние

Физическое описание: Твердое вещество. Материал представлен в виде белых или кремово-белых мелкокристаллических или кристаллических порошков в типичных солевых и формулированных формах. Свободная база обычно изолируется в виде кристаллического твердого вещества или масла в зависимости от способа очистки; гидрохлорид существует в кристаллических формах, обладающих гигроскопичностью.

Точка плавления

Температура плавления: около 168.
Кристаллический гидрохлорид разлагается примерно при \(168\,^\circ\mathrm{C}\) (разложение). Для выбора одной числовой точки плавления для конкретной формы (свободная база или гидрохлорид) необходимо уточнять конкретную солевую форму, поскольку разложение и поведение при плавлении различаются между свободной базой и солями.

Растворимость и поведение при растворении

Данные по водной растворимости представлены в двух форматах: измеренное значение 1.22 г/л и качественные описания растворимости для гидрохлоридной формы. Для диэтилпропиона гидрохлорида типичные данные по растворимости: "1 г растворяется примерно в 0.6 мл воды, около 0.6 мл хлороформа, 1 мл абсолютного метанола, 1 мл спирта; практически нерастворим в эфире." Эти данные показывают, что протонированная гидрохлоридная соль существенно более водорастворима, чем свободная база. На практике выбор формы для формуляции (свободная база или гидрохлорид; немедленного или пролонгированного высвобождения) определяет кинетику растворения: соли и матрицы пролонгированного действия используются для контроля скорости и степени высвобождения препарата при пероральном применении.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и приблизительное значение pKa

Диэтилпропион — третичный амин; предполагаемое значение \(\mathrm{p}K_a\) его основного центра равно 8.2. При физиологическом pH (~7.4) значительная часть вещества находится в протонированной форме, а при более низких pH (в желудке) протонированная форма доминирует. Протонирование увеличивает водорастворимость и снижает проницаемость мембран по сравнению с нейтральной свободной базой; такое зависит от pH ионизационное состояние лежит в основе использования форм гидрохлоридных солей в пероральных лекарственных формах и объясняет особенности почечного выведения и выявляемость в кислой моче.

Реакционная способность и стабильность

Соединение химически стабильно при хранении на сухом воздухе; гидрохлорид диэтилпропиона описывается как стабильный в сухом воздухе, но гигроскопичный. Функциональная группа ароматического кетона способна к восстановлению (кетон → спирт), а N-дезалкилирование является основным метаболическим путем в биологических системах. Гидролитическое расщепление при нейтральных условиях окружающей среды не ожидается, так как молекула не содержит легко гидролизуемых групп, кроме кетона (который при обычных водных условиях гидролизуется медленно). Термическое разложение гидрохлоридной соли выделяет очень токсичные пары, включая хлористый водород и оксиды азота; поэтому необходимы соответствующие меры термического контроля при производстве и обращении с отходами.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: C13H19NO
Молекулярная масса: 205.30 \(\mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\)

LogP и структурные особенности

LogP (XLogP3-AA): 2.8.
Расчетные и топологические дескрипторы указывают на умеренную липофильность (XLogP 2.8) в сочетании с низкой топологической полярной поверхностью (\(20.3\)), нулевым числом доноров H-связей и двумя акцепторами. Структурно фенил-карбонильное ядро способствует липофильности и π-сопряжению, а третичный диэтилламино заместитель обеспечивает один основной центр. Такое сочетание свойств обеспечивает пероральную биодоступность свободной базы (или соли) и способность к прохождению через липидные мембраны, при этом степень протонирования существенно влияет на водорастворимость и распределение.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1
InChI: InChI=1S/C13H19NO/c1-4-14(5-2)11(3)13(15)12-9-7-6-8-10-12/h6-11H,4-5H2,1-3H3
InChIKey: XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

Номер CAS: 90-84-6
EC number: 202-019-1
UNII: Q94YYU22B8
ChEBI: CHEBI:4530
ChEMBL: CHEMBL1194666
Номер по DEA (контролируемое вещество): 1610 (список IV)
DrugBank: DB00937

Синонимы и нейтральные к брендам наименования

Общие синонимы в реестрах включают: диэтилпропион; амфепрамон; 2‑диэтилaминопропиофенон; амфепрамон; фепранон; 2‑(диэтилламино)-1-фенилпропан-1-он. Существует множество исторических и региональных названий (включая несколько торговых марок и альтернативных описаний солей) как для свободной базы, так и для гидрохлоридной соли; для однозначной идентификации в производстве и документации по качеству рекомендуется использование систематического названия IUPAC 2-(диэтилламино)-1-фенилпропан-1-он.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного фармацевтического ингредиента или интермедиата

Диэтипропион используется в фармацевтике как центрально действующий препарат, подавляющий аппетит (аноректикум) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения в качестве дополнения к снижению калорийности рациона, физическим упражнениям и модификации поведения. Гидрохлорид соли является зарегистрированным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) в таблетках с немедленным и пролонгированным высвобождением для перорального применения. Это контролируемое вещество (расписание IV) в юрисдикциях, регулирующих симпатомиметические стимуляторы.

Контексты разработки и формулирования

Типичными фармацевтическими формами являются таблетки с немедленным высвобождением (например, 25 мг) и таблетки с контролируемым/пролонгированным высвобождением (например, 75 мг) гидрохлорида. Гидрохлоридная соль предпочтительна для пероральных форм из-за улучшенной растворимости в воде и удобства в обработке; производство обычно включает получение свободной базы с последующим преобразованием в гидрохлорид. Продукты с пролонгированным высвобождением используют стратегии с использованием смол или матриц для модуляции высвобождения в течение 12 часов, в то время как таблетки с немедленным высвобождением обеспечивают терапевтическую концентрацию примерно на 4 часа.

Спецификации и сорта

Типичные разновидности сортов (фармацевтический, аналитический, технический)

В промышленной и контроле качества практике диэтипропион поставляется и квалифицируется как фармацевтический АФИ (фармакопейные сорта), аналитические стандарты или технические/промышленные сорта для исследований и доклинического использования. Фармакопейные сорта (EP, JP, USP) свидетельствуют о соответствии требованиям соответствующих монографий, где они доступны; аналитические стандарты используются для анализа, профилирования примесей и тестирования стабильности.

Общие атрибуты качества (качественное описание)

Ключевые атрибуты качества для АФИ и формулированных продуктов включают идентификацию (спектроскопическое и хроматографическое подтверждение), анализ (активность свободной базы, выраженная как диэтипропион или как гидрохлоридная соль), остаточные растворители, содержание воды (гидрохлорид гигроскопичен), полиморфную форму/кристалличность и профиль примесей, включая продукты деградации и родственные вещества (например, продукты N-дезалкилирования, окислительные/восстановительные примеси). Спецификации стабильности касаются чувствительности к влаге для гидрохлорида и рисков термического разложения в процессе.

Наиболее распространённые коммерческие сорта, доступные для данного вещества: EP, JP, USP.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и оценка воздействия

Диэтипропион является центрально действующим симпатомиметическим стимулятором с рисками и токсикологическими характеристиками, присущими производным амфетамина. Острые и хронические побочные эффекты включают стимуляцию центральной нервной системы (возбуждение, тревожность, бессонница, тремор, судороги), сердечно-сосудистые эффекты (тахикардия, гипертензия, аритмии, возможная ишемия миокарда), психиатрические расстройства (возбуждение, психоз при хроническом злоупотреблении) и другие системные эффекты (гипертермия, рабдомиолиз, почечные осложнения). Сообщённые значения острой оральной LD50 составляют \(600\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (мышь), \(50\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (крыса) и \(225\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (собака). Соединение и его метаболиты выводятся преимущественно почками; период полувыведения активных аминокетоновых метаболитов составляет от 4 до 6 часов, продолжительность действия зависит от формы выпуска (немедленное высвобождение ≈ 4 часа; пролонгированное ≈ 12 часов).

Противопоказания и меры предосторожности включают ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания, тяжелую гипертензию, тиреотоксикоз, глаукому, историю злоупотребления наркотиками и одновременную или недавнюю терапию ингибиторами моноаминоксидазы (одновременное применение противопоказано). Диэтипропион и его метаболиты проникают в грудное молоко и через плаценту; применение во время беременности и кормления грудью требует осторожности.