Дротаверин (21-10-9) Физико‑химические свойства

Химический профиль

Дротаверин

Дротаверин — это мелкомолекулярное антиспазматическое средство бензил-изохинолинового типа, действующее как селективный ингибитор ФДЭ4, и используется коммерчески в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в процессах разработки и производства лекарственных форм.

Номер CAS	21-10-9
Группа	Изохинолины (производное бензил-изохинолина)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые сорта	EP

Поставляется и оценивается как АФИ для фармацевтической разработки и доклинических исследований, дротаверин обычно используется в процессах закупок и контроля качества (QA/QC) для твердых пероральных и парентеральных лекарственных форм; аналитика должна учитывать липофильность и печеночный метаболизм при разработке стабильности и профилей примесей.

Дротаверин — это мелкомолекулярное производное бензил-изохинолина, относящееся к структурному классу тетрагидроизохинолинов. Молекула содержит ядро 1,2,3,4‑тетрагидроизохинолина, замещённое в положении 1 бензилиденовым фрагментом, и несёт четыре этокси-субституента, расположенных как на кольцах изохинолина, так и бензильном. Такая структура обеспечивает наличие одного основного атома азота в частично насыщенном гетероцикле и нескольких эфирных связей; рассчитанная топологическая полярная поверхность (TPSA) умеренная, а паттерн заместителей обусловливает высокую липофильность.

Электронные и физико-химические свойства отражают данный смешанный профиль: неподеленная пара на азоте кольца придаёт основной характер и способность образовывать соли, тогда как множественные этокси-группы увеличивают поляризуемость и метаболическую подверженность O-деалкилированию. В целом, вещество проявляет свойства слабого–умеренного основания с высокой липофильностью и ограниченной водной растворимостью; метаболический клиренс преимущественно печеночный с фазой I — O-деалкилированием и фазой II — конъюгацией. Клинически дротаверин применяется как антиспазматик (ингибитор ФДЭ4) при спазмах гладкой мускулатуры в ряде стран и выпускается в форме для перорального и внутримышечного применения в одобренных рынках.

Распространённые коммерческие сорта вещества включают: EP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и агрегатное состояние

Экспериментальное описание классифицирует вещество как твердое. Экспериментально установленное значение плотности в текущем контексте данных отсутствует.

Качественно, замещённые тетрагидроизохинолиновые твердые вещества такого типа обычно кристаллические или микрокристаллические и могут проявлять полиморфизм; при обработке и производстве лекарственных форм материал следует рассматривать как нелетучее твердое вещество с ограниченной гигроскопичностью, если иное не указано в сертификате производителя.

Температура плавления

Температура плавления составляет \(\mathrm{197^\circ C}\). Относительно высокая температура плавления обусловлена многоароматическим, сильно замещённым жёстким ядром и обычно коррелирует с ограниченной водной растворимостью в форме нейтрального свободного основания.

Растворимость и поведение при растворении

Экспериментально установленное значение водной растворимости отсутствует в текущем контексте данных.

Качественная оценка: рассчитанный XLogP (\(5.4\)) и низкое TPSA (\(49\)) указывают на высокую липофильность и, следовательно, низкую внутреннюю водную растворимость свободного основания. При разработке лекарственных форм обычно используются солевые формы (например, гидрохлорид) или растворяющие вспомогательные вещества для увеличения скорости растворения и биодоступности при пероральном применении. На практике, плохо растворимые нейтральные основания этого класса показывают улучшенную растворимость и более быструю диссоциацию при переводе в физиологически приемлемые соли или при формулировании с сурфактантами/со-растворителями.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественный pKa

Экспериментально установленное значение отсутствует в текущем контексте данных.

Качественно, соединение содержит третичный/вторичный гетероциклический азот в кольце тетрагидроизохинолина, который может протонироваться в кислой среде с образованием водорастворимой соли; это является основанием для получения гидрохлоридных солей, повышающих водную растворимость. Упоминания солевых форм (гидрохлорид) в практическом применении подтверждают основность, достаточную для образования соли при фармацевтически релевантных значениях \(\mathrm{pH}\).

Реакционная способность и стабильность

Молекула химически стабильна в твердом состоянии при типичных условиях окружающей среды, но демонстрирует метаболические и химические слабые места, соответствующие её функциональным группам. Метаболические исследования показывают, что основными биотрансформациями являются O-деалкилирование этокси-групп (с образованием моно- и ди-десэтилметаболитов), за которым следует конъюгация (например, глюкуронирование) и билиарное выведение. Преобладающие реакции в биологическом окислительном метаболизме — разрыв эфирных связей (O-деалкилирование) и окисление в бензильных позициях.

При стрессовых условиях деградации или хранении основными химическими рисками являются окислительные и гидролитические процессы, затрагивающие эфирные заместители, а также потенциальная гидрогенизация/редукция бензилиденовой связи при сильном восстановлении. Рекомендуется стандартный контроль стабильности (защита от сильных окислителей, экстремальных значений pH и тепла) до получения данных по стабильности для конкретного продукта.

Молекулярные параметры

Молекулярный вес и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C24H31NO4}\).
Молекулярный вес: \(\mathrm{397.5\ г\ моль^{-1}}\). Моноизотопная масса: \(\mathrm{397.22530847}\).

Данные показатели соответствуют сравнительно крупной мелкомолекулярной структуре для пероральных препаратов, обусловленной наличием нескольких этокси-субститутов и ароматического/гетероциклического скелета.

LogP и структурные особенности

Рассчитанный XLogP3-AA (липофильность): \(\mathrm{5.4}\).
Топологическая полярная площадь (TPSA): \(\mathrm{49}\).
Доноры водородных связей: 1.
Акцепторы водородных связей: 5.
Количество вращающихся связей: 9.

Последствия: высокий рассчитанный logP и умеренный TPSA предсказывают высокую проницаемость через мембраны и распределение в тканях при ограниченной водной растворимости. Количество вращающихся связей указывает на умеренную гибкость молекулы, влияющую на пероральное всасывание и энтропийные компоненты связывания. Наблюдаемые фармакокинетические параметры (большой кажущийся объем распределения) соответствуют липофильному профилю распределения.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CCOC1=C(C=C(C=C1)/C=C\2/C3=CC(=C(C=C3CCN2)OCC)OCC)OCC
InChI: InChI=1S/C24H31NO4/c1-5-26-21-10-9-17(14-22(21)27-6-2)13-20-19-16-24(29-8-4)23(28-7-3)15-18(19)11-12-25-20/h9-10,13-16,25H,5-8,11-12H2,1-4H3/b20-13-
InChIKey: OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N

Идентификаторы и синонимы

Реестровые номера и коды

CAS (для данного документа): 21-10-9
Другие зарегистрированные и базовые идентификаторы: EC номер 604-171-8; UNII 98QS4N58TW; ChEBI CHEBI:135630; ChEMBL CHEMBL551978; DrugBank DB06751; DSSTox DTXSID60161227; HMDB HMDB0015669; KEGG D07088.

Синонимы и непатентованные названия

Распространённые непатентованные и альтернативные названия включают: дротаверин; drotaverin; дигидроизоперпарин; изодигидроперпарин. Систематические наименования: (1Z)-1-[(3,4‑диэтоксифенил)метилиден]-6,7‑диэтокси‑3,4‑дигидро‑2H‑изохинолин и 1‑(3,4‑диэтоксибензилиден)‑6,7‑диэтокси‑1,2,3,4‑тетрагидроизохинолин. Гидрохлоридная соль используется в клинических лекарственных формах и зарегистрирована в соответствующих базах данных.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта

Дротаверин используется как активный фармацевтический ингредиент (АФИ) с спазмолитической (противоспазматической) активностью, преимущественно обусловленной ингибированием фосфодиэстеразы‑4 (PDE4), что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и расслаблению гладкой мускулатуры. Препарат применяют для симптоматического облегчения спазмов гладкой мускулатуры желудочно-кишечного и мочеполового трактов, выпускают в виде пероральных таблеток и растворов для внутримышечного введения на отдельных рынках. В научной литературе описываются экспериментальные применения при дисменорее, стимуляции родовой деятельности, а также исследовательские направления в противовирусной и противоопухолевой терапии.

Контекст разработки и формирования лекарственных форм

Стратегии разработки лекарственных форм дротаверина направлены на решение проблемы низкой водной растворимости свободного основания: типичные подходы включают получение солевых форм (например, гидрохлорида), использование солюбилизаторов или уменьшение размера частиц. Для парентерального применения гидрохлорид или соответствующим образом солюбилизированные формы обеспечивают внутримышечное введение; для пероральных твёрдых форм обычно применяются стандартные эксципиенты с усилителями растворения при необходимости достижения целевого уровня биодоступности. Следует учитывать значительную вариабельность фармакокинетики после перорального приёма при разработке форм и проведении биоопределения.

Спецификации и сорта

Типичные виды сортов (фармацевтический, аналитический, технический)

Типичные коммерческие категории качества, применимые к дротаверину, включают фармацевтический сорт (АФИ) для использования в готовых лекарственных формах, аналитический сорт для контроля качества и выпуска, а также технический сорт для исследований или синтеза. При поставке в качестве АФИ материал обычно сопровождается сертификатом анализа, отражающим идентичность, содержание активного вещества, профиль примесей и остаточные растворители в соответствии с нормативными требованиями целевого рынка.

В контексте "Спецификации и сорта" указана следующая коммерческая категория: EP.

Общие показатели качества (качественное описание)

Ключевыми показателями для закупок и обеспечения качества являются химическая идентичность (структура и стереохимия), содержание активного вещества, профиль примесей (в частности, дезэтилические и другие окислительные метаболиты/продукты деградации), остаточные растворители, влагосодержание и полиморфная форма. Для парентерального применения предъявляются дополнительные требования к пределам эндотоксинов и стерильности готовой продукции. Сертификаты партий и данные по стабильности должны быть рассмотрены для подтверждения пригодности к запланированному применению.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и вопросы воздействия

Фармакокинетические данные у человека показывают средний период полувыведения плазмы приблизительно \(\mathrm{9.1\ ч}\) после перорального приёма и основное печёночное метаболическое превращение с билиарным выведением конъюгированных метаболитов. Конкретные данные о связывании с белками плазмы отсутствуют в текущем наборе данных. Как фармакологически активный ингибитор PDE4 и спазмолитик, системное воздействие вызывает целевые эффекты на гладкую мускулатуру; возможны нежелательные явления вне целевых рецепторов и дозозависимые побочные эффекты, которые учитываются в клинических оценках безопасности.

Общие рекомендации по обращению с твёрдым веществом включают минимизацию пылеобразования, предотвращение проглатывания и ингаляции, а также избегание контакта с кожей и глазами. Рекомендуется стандартное лабораторное и производственное индивидуальное защитное оборудование (ИЗО) — перчатки, защитные очки, спецодежда и соответствующие респираторные средства при вероятности образования пыли или аэрозолей. Для получения подробной информации о рисках, транспортировке и нормативных требованиях пользователям следует обращаться к паспортам безопасности материала (SDS) и местному законодательству.