Физико-химические свойства дулоксетина (18-10-5)

Химический профиль

Дулоксетин

Активный фармацевтический ингредиент малого молекулярного веса из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), применяемый в разработке лекарственных препаратов, их формулировании и аналитических процедурах.

Номер CAS	18-10-5
Класс	Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Обычные фармакопейные стандарты	EP, USP

Поставляемый и используемый как АФИ для фармацевтических НИОКР, дулоксетин широко применяется при разработке формулировок, исследованиях стабильности и разработке методов анализа примесей. Закупочные отделы, службы контроля качества и подрядные производственные команды, как правило, закупают конкретные фармакопейные стандарты и эталонные образцы для поддержки производства, выпуска партий и аналитической характеристики.

Дулоксетин представляет собой фармацевтическое вещество малого молекулярного веса, относящееся к структурному классу арилэфирно-замещённых фенил/гетероарилпропиламинов-антидепрессантов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, СИОЗСН). Молекула содержит замещённый нафтиловый эфир, связанный с хиральной N-метилированной 3-пропиламиновой группой, несущей заместитель тиофена; в структуре присутствует один определённый стереоцентр (S-энантиомер в активной форме) и ионизируемый вторичный амин. Ключевые электронные особенности включают неполярный полициклический нафталиновый хромофор, способствующий липофильности, и локализованный основной центр (вторичный амин), который протонируется при физиологических/кислотных условиях, образуя легкоизолируемые солевые формы (в частности, гидрохлорид), используемые в пероральных формах дозирования.

Функционально соединение обладает умеренной липофильностью (значения log P около 4), низкой растворимостью в воде в свободной основе и топологической полярной площадью, соответствующей хорошему проникновению в центральную нервную систему. Основной амин демонстрирует измеримую константу диссоциации в смесях растворителей, а молекула химически подвержена кислотному гидролизу, что может снижать биодоступность при приёме внутрь без соответствующих мер формулирования (например, энтеросолюбильное покрытие, солеобразование). Нафтиловая часть, вероятно, является местом окислительного метаболизма и фотохимического/окислительного разрушения при форсированных условиях, тогда как третичный гетероцикл с сульфуром (тиофен) способствует общей ароматической стабилизации.

Фармацевтически дулоксетин широко используется как пероральный активный фармацевтический ингредиент при лечении состояний депрессии и хронической боли; гидрохлоридная соль является наиболее часто используемой формой в лекарственных продуктах. Обычные коммерческие стандарты, заявляемые для вещества: EP, USP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и твёрдая форма

Внешнее описание: Твердое вещество; белое до слегка коричневатого оттенка. Экспериментально подтверждённое значение плотности кристаллической или порошковой формы свободной основы в доступных данных отсутствует. Температура вспышки 9,7 °C (49,5 °F) (закрытый тигель) зафиксирована для определённой формы материала, что указывает на пожароопасность летучих или растворённых форм при обращении и переработке.

Температура плавления

Экспериментально подтверждённое значение данной характеристики отсутствует в доступных данных.

Растворимость и поведение при растворении

Заявленная растворимость в воде (для свободной основы, контекст эксперимента не уточнён): \(2.96\times10^{-3}\,\mathrm{г}\,\mathrm{л}^{-1}\). Следовательно, свободная основа слабо растворима в воде; фармацевтически релевантные формы используют гидрохлорид для повышения водной растворимости и обеспечения воспроизводимого перорального дозирования. Молекула подвержена гидролизу в кислой среде, что имеет практическое значение для формулировок (применяются энтеросолюбильные оболочки или солевые формы для защиты препарата в желудке). Измеренные показатели распределения соответствуют умеренной — высокой липофильности (см. значения LogP ниже), что коррелирует с медленным растворением водных средах для несолевой формы и тенденцией к высокой связи с белками крови.

Химические свойства

Кислотно-основные свойства и примерное значение pKa

Молекула содержит протонируемый вторичный амин. Сообщаемое значение константы диссоциации в смеси диметилформамида и воды (66:34) составляет \(\mathrm{p}K_a = 9.6\). В физиологических водных растворах основной центр преимущественно протонирован при нейтральном pH, что способствует образованию водорастворимых солей (например, гидрохлорида). Выбор соли и контроль pH — важные параметры для регулирования растворимости, скорости растворения и абсорбции.

Реакционная способность и стабильность

Дулоксетин считается стабильным при рекомендованных условиях хранения. Химическая реакционная совместимость, согласно экспериментальным данным и сведениям по безопасности, включает несовместимость с сильными окислителями и восстановителями, сильными кислотами, хлоридами/ангидридами кислот и щелочными металлами. Присутствие нафталинового хромофора указывает на чувствительность к фотодеструкции (прямой фотолиз) под воздействием ультрафиолетового излучения и метаболическому окислению (гидроксилирование нафталана — основной путь метаболизма). Кислотный гидролиз представляет собой практическую угрозу стабильности свободной основы в процессе формулирования и при введении. Для производства и работы в чрезвычайных ситуациях рекомендуется использование взрывозащищённого оборудования и контроль источников возгорания ввиду пожароопасности и паров токсичных форм.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: C18H19NOS
Молекулярная масса: 297.4 (единицы измерения: \(\mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\))
Точная/моноизотопная масса: 297.11873540

LogP и структурные характеристики

Вычисленный XLogP3 (дескриптор): 4.3
Экспериментально или иные отчетные значения LogP: 4

Эти значения указывают на умеренную — высокую липофильность, что соответствует присутствию полиароматического нафталинового и тиофенового заместителей. Топологическая полярная площадь поверхности (TPSA) равна 49.5 \(\text{Å}^2\), что совместимо с проницаемостью через гематоэнцефалический барьер. Число водородных доноров: 1, акцепторов: 3; число вращающихся связей: 6. Высокая связываемость с белками (>90% согласно отчётам) и большой кажущийся объём распределения (Vd ≈ 1620–1800 л) соответствуют липофильному профилю и широкому распределению в тканях.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CNCCC@@HOC2=CC=CC3=CC=CC=C32

InChI: InChI=1S/C18H19NOS/c1-19-12-11-17(18-10-5-13-21-18)20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15(14)16/h2-10,13,17,19H,11-12H2,1H3/t17-/m0/s1

InChIKey: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

Номер CAS: 18-10-5
Номер EC: 601-438-0
UNII: O5TNM5N07U
ChEBI: CHEBI:36795
ChEMBL: CHEMBL1175
DrugBank: DB00476
Код ATC: N06AX21

(Дополнительные регистрационные номера и коды из баз данных доступны в документации по продукту и регуляторных материалах.)

Синонимы и наименования без торговых марок

Распространённые синонимы и систематические названия вещества включают: Дулоксетин; (S)-дулоксетин; LY248686; (3S)-N‑метил‑3‑нафтален-1-илокси-3‑тиофен-2-илпропан-1-амин; duloxetina; Yentreve. Отметим, что фармацевтические препараты обычно поставляются в виде гидрохлоридной соли дулоксетина в лекарственных формах.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Дулоксетин используется в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в системных пероральных лекарственных средствах для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и различных хронических болевых синдромов (включая диабетическую периферическую невропатию, фибромиалгию и хронические боли в опорно-двигательном аппарате). Он также применяется в некоторых регулирующих юрисдикциях для лечения стрессового недержания мочи у женщин. Гидрохлоридная соль является формой вещества, применяемой в выпускаемых на рынок препаратах.

Контексты разработки и составления лекарственных форм

Основные аспекты составления лекарственных форм связаны с низкой водной растворимостью свободной базы молекулы, её чувствительностью к кислотно-обусловленной деградации в желудочных условиях и умеренно высокой липофильностью. Типичные фармацевтические стратегии включают преобразование в гидрохлоридную соль для увеличения водной растворимости и использование кишечнорастворимых покрытий или модифицированных форм с контролируемым высвобождением для снижения гидролиза в желудке и контроля кинетики абсорбции. Сообщается, что пероральная биодоступность составляет примерно 50% с значительной межиндивидуальной вариабельностью; Tmax может задерживаться под влиянием факторов лекарственной формы и пищи. Обширный печёночный метаболизм (преимущественно CYP1A2 и CYP2D6) определяет элиминацию и влияет на риск лекарственного взаимодействия в процессе разработки.

Спецификации и сорта

Типичные сорта (фармацевтический, аналитический, технический)

В коммерческих цепочках поставок дулоксетин встречается в материалах фармацевтического сорта, предназначенных для использования в качестве АФИ, а также в аналитических стандартных образцах. Типичными категориями являются фармацевтический (для производства лекарственных форм), аналитический и технический сорта для контроля качества и исследований. Вещество предоставляется в фармацевтически приемлемых солевых формах (чаще всего гидрохлориде) для производства и составления лекарств.

Отмеченные коммерческие сорта: EP, USP.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Качественные показатели, контролируемые при производстве АФИ и вспомогательных веществ, включают идентичность, содержание (активность), профиль родственных веществ/примесей (включая остаточные растворители и технологические примеси), энантиомерную чистоту (определённый стереоцентр), размер и распределение частиц для обработки твердых дозированных форм и остаточные контр-ионы для солей. Учитывая склонность вещества к кислотно-обусловленным превращениям и окислительному метаболизму, спецификации обычно охватывают деграданты, связанные со стабильностью, и фотостабильность. Для обеспечения прослеживаемости и соответствия фармакопейным или закупочным требованиям используются сертификаты анализа и документация по каждой серии.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и аспекты воздействия

Дулоксетин обладает фармакологической активностью, связанной с ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина; клинические вопросы безопасности, релевантные к профессиональному и клиническому воздействию, включают риск гепатотоксичности, серотонинергическую токсичность (серотониновый синдром) при наличии дополнительных серотонинергических агентов, а также нейропсихиатрические эффекты, требующие клинического контроля у пациентов. Сообщаемые значения острой оральной LD50 у грызунов: для самцов крыс oral LD50 = \(491\,\mathrm{мг}\,\mathrm{кг}^{-1}\); для самок = \(279\,\mathrm{мг}\,\mathrm{кг}^{-1}\). Соединение сильно связывается с белками (>90%), доминирует печёночный метаболизм; у пациентов с печёночной недостаточностью наблюдается значительно повышенное воздействие и сниженное клиренс. Передозировка может вызвать угнетение ЦНС, судороги, серотониновый синдром, автономную нестабильность и в тяжёлых случаях — летальный исход.

Поскольку дулоксетин является активным фармацевтическим ингредиентом, следует избегать неконтролируемого попадания в окружающую среду и соблюдать соответствующие требования по обращению с фармацевтическими отходами. Для клинического применения установленная информация с предупреждением в рамке о классовых эффектах антидепрессантов и риске суицида в определённых возрастных группах является частью маркировки препарата и управления клиническими рисками.