Фенофибровая кислота (22-14-9) Физико-химические свойства

Химический профиль

Фенофибровая кислота

Производное фиброновой кислоты и активный метаболит фенофибрата, поставляемый для аналитического, формуляционного и исследовательско-разработочного применения в фармацевтическом и химическом производстве.

Номер CAS	22-14-9
Класс веществ	Производные фиброновой кислоты (ароматические карбоновые кислоты)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые стандарты	EP, USP

Поставляется преимущественно для использования в качестве аналитического эталона и маркера метаболита/примеси в контроле качества, тестах стабильности и биоаналитических методах. Также применяется в разработке формуляций и доклинических исследованиях, где требуется точная характеристика свободной кислой формы.

Фенофибровая кислота представляет собой маломолекулярную монокарбоновую кислоту, относящуюся к структурному классу фенокси-изобутировых кислот; структурно это 2-метилпропановая кислота, замещённая на третичном углероде группой 4-(4-хлорбензоил)фенокси. Ключевые структурные мотивы включают два связанных ароматических цикла (один пара-хлорированный), ароматический кетон (бензоил) и эфирную (фенокси) связь, соединяющую арильную систему с изобутировым фрагментом кислоты. Молекула сочетает в себе один ионизируемый карбоксильный группа с существенной гидрофобной ароматической поверхностью и умеренно полярным набором кислородных атомов (1 донор водородных связей, 4 акцептора). Эти особенности приводят к амфифильному поведению: ионизуемая кислая головка, обеспечивающая pH-зависимую ионизацию, и липофильный ароматический хвост, контролирующий взаимодействия с мембранами и белками.

Электронно сопряжение в фенокси-бензоильной системе стабилизирует ароматический кетон и снижает внутреннюю реакционную способность карбонила к простой гидролизе; пара-хлорзамещение дополнительно увеличивает липофильность и может модулировать электронную плотность кольцевой системы. Физико-химически соединение обладает рассчитанным логарифмом коэффициента распределения (XLogP3) 3.9 и топологической полярной поверхностью (TPSA) 63.6 \(\text{Å}^2\), что соответствует ограниченной растворимости в воде, но достаточной полярности для глюкуронирования и связывания с белками. В клиническом и фармакокинетическом контексте фенофибровая кислота является активным фрагментом пролекарства фенофибрата и действует как агонист пероксисом-пролифератор-активируемого рецептора альфа (PPAR-α), применяемый для снижения повышенного уровня триглицеридов и модификации липопротеинового профиля; формы пролекарств и соли (например, холинфенофибрат) разработаны для преодоления проблем с растворимостью и абсорбцией.

Распространённые коммерческие стандарты для данного вещества включают: EP, USP.

Базовые физико-химические свойства

Плотность и состояние твердого тела

Экспериментально установленных значений данного параметра в текущем объеме данных не доступно.

Данные одиночного кристаллического рентгеноструктурного анализа описывают орторомбическую кристаллическую форму с пространственной группой P b c a (номер пространственной группы 61). Сообщённые параметры элементарной ячейки: \(a = 18.2168\,\text{Å}\), \(b = 7.5623\,\text{Å}\), \(c = 22.1355\,\text{Å}\) при \(Z = 8\) и коэффициент остатка 0.0485, что свидетельствует о высоком качестве кристаллической структуры, пригодной для определения конформации молекулы и упаковки. Экспериментальные данные кристаллической структуры полезны для скрининга полиморфов, разработки твердых формуляций и аналитических спецификаций.

Точка плавления

Экспериментально установленных значений данного параметра в текущем объеме данных не доступно.

Растворимость и растворение

Точные значения растворимости в воде не предоставлены в текущем объеме данных. Качественно фенофибровая кислота имеет ограниченную растворимость в воде в форме свободной кислоты: сочетание одной карбоновой кислоты с двумя крупными гидрофобными ароматическими кольцами и XLogP3 3.9 способствует распределению в органические фазы и обуславливает низкую присущую водную растворимость. Этот физико-химический профиль объясняет разработку пролекарств фенофибрата и формулировок солей и эфиров (например, холинфенофибрат, эфиры фенофибрата), направленных на улучшение растворения, абсорбции в ЖКТ и биодоступности при пероральном приеме. В работе над формуляциями распространены подходы, такие как преобразование в более растворимые формы, уменьшение размера частиц, твердые дисперсии и липидные системы доставки для лекарств с таким соотношением ионизуемой головки и обширной гидрофобной поверхностью.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Экспериментально установленных значений данного параметра в текущем объеме данных не доступно.

Реакционная способность и стабильность

Фенофибровая кислота химически ведет себя как стабильная ароматическая карбоновая кислота/кетон при стандартных условиях хранения и обращения. Метаболические и трансформационные данные показывают, что окислительный метаболизм цитохромом P450 не является доминирующим путём; основной биотрансформацией является конъюгация фазы II (глюкуронирование) карбоксильной группы с образованием фенофибрилглюкуронида, выводимого с мочой. Второстепенный метаболический путь включает восстановление ароматического карбонила до бензгидрильного производного, за которым следуют конъюгация и выведение. Ароматический кетон и эфирные связи обычно устойчивы к простому гидролизу; однако карбоновая кислота способна к образованию солей и конъюгации, что важно для формуляции и экологического поведения. Классификация по экологической опасности и показатели токсичности для водных организмов (см. раздел Безопасность) отражают стойкость и экологическую опасность в водных системах.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: C17H15ClO4
Молекулярная масса: 318.7
Точная масса / Моноизотопная масса: 318.0658866

LogP и структурные характеристики

XLogP3 (расчетное): 3.9
Топологическая полярная поверхность (TPSA): 63.6 \(\text{Å}^2\)
Доноры водородных связей: 1
Акцепторы водородных связей: 4
Вращающиеся связи: 5
Количество тяжёлых атомов: 22
Формальный заряд: 0

Структурное описание: фенофибровая кислота — это 2-метилпропановая (изобутировая) кислота, связанная через эфирную (фенокси) группу с бензоильной системой, напоминающей бифенил, несущей пара-хлорзамещение. Молекула содержит одну кислотную группу и несколько ароматических колец, определяющих гидрофобные взаимодействия, что способствует высокой степени связывания с белками плазмы (около 99%) и объясняет необходимость использования форм пролекарства и солей для улучшения водной доступности.

Площадь сечения столкновений (экспериментально измеренная): 177.78 \(\text{Å}^2\) ([M+H]+) и 185.72 \(\text{Å}^2\) ([M–H]–), что важно для методов ионной подвижности и аналитических методик.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CC(C)(C(=O)O)OC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl
InChI: InChI=1S/C17H15ClO4/c1-17(2,16(20)21)22-14-9-5-12(6-10-14)15(19)11-3-7-13(18)8-4-11/h3-10H,1-2H3,(H,20,21)
InChIKey: MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N

Идентификаторы и синонимы

Реестровые номера и коды

CAS: 22-14-9
Номера Европейского сообщества / EINECS: 255-626-9; 447-850-2
UNII: BGF9MN2HU1
ChEBI: CHEBI:83469
ChEMBL: CHEMBL981
DrugBank: DB13873
NSC номер: 281318
RXCUI: 24852

(Существуют дополнительные реестровые и кросс-референс идентификаторы, широко используемые в закупках, нормативном регулировании и информационных системах.)

Синонимы и общие наименования

Выбранные синонимы и систематические наименования вещества включают:
- Фенофибровая кислота
- 2‑[4‑(4‑хлорбензоил)фенокси]‑2‑метилпропановая кислота (IUPAC)
- Свободная кислота фенофибрата
- Процетофеновая кислота
- Кислота FNF
- 2‑(4‑(4‑хлорбензоил)фенокси)‑2‑метилпропионовая кислота
- NSC‑281318

(Если в каталогах поставщиков встречаются торговые или фирменные наименования, их следует сверять с приведёнными выше общими идентификаторами для согласованности спецификаций.)

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Фенофибратовая кислота является фармакологически активной формой (активным метаболитом) пролекарства фенофибрат и действует как агонист PPAR‑α. Клинически применяется для снижения повышенного уровня триглицеридов и благоприятного изменения липопротеиновых профилей (снижение общего холестерина, LDL‑Х и апоВ при одновременном повышении HDL‑Х) при определённых дислипидемиях. Также встречается как основной метаболит при фармакокинетическом и экологическом мониторинге. В химическом производстве фенофибратовая кислота может присутствовать как выделенный активный фармацевтический ингредиент (АФИ) или как компонент/примесь в процессах синтеза и формулирования фенофибрата.

Контексты разработки и формулирования

Поскольку свободная кислота обладает ограниченной водной растворимостью и высокой степенью связывания с плазменными белками, стратегии формулирования обычно предусматривают использование сложных эфиров пролекарства, солей или липидных систем доставки для улучшения пероральной абсорбции и биодоступности. Холиновый фенофибрат и фенофибрат (изопропиловый эфир) — два примера подходов, повышающих растворимость и всасывание в желудочно-кишечном тракте по сравнению со свободной кислотой. Фармакокинетические характеристики, релевантные для разработки форм и дозирования, включают сообщаемый период полувыведения порядка \(20\,\mathrm{ч}\) при однократном приёме в сутки и высокую кажущуюся степень связывания с белками (~99%), что влияет на выбор дозы, потенциал лекарственного взаимодействия и профиль высвобождения в препаратах пролонгированного действия.

Спецификации и сорта

Типичные категории сортов (фармацевтический, аналитический, технический)

Распространённые категории качества, применимые к фенофибратовой кислоте, включают фармацевтический (для использования в качестве АФИ или стандарта для контролируемых лекарственных средств), аналитический (сертифицированные стандарты и эталоны для определения содержания и примесей) и технический (для исследований или промежуточного использования, где компендийное подтверждение не требуется). Сообщаемые коммерческие сорта данной субстанции включают EP и USP.

Общие показатели качества (качественное описание)

Обычные показатели качества, отражаемые в спецификациях и сертификатах анализа, включают идентификацию (SMILES/InChI/InChIKey), определение содержания/чистоты с помощью валидационных хроматографических методов, остаточные растворители, содержание воды/влаги, размер частиц или полиморфную форму (если наличие твердой формы существенно), а также лимиты по определённым и неуточнённым примесям. При наличии разрешённой кристаллической структуры полиморфный скрининг и контроль, а также стабильность при ожидаемых условиях хранения, обычно входят в программы фармацевтического контроля качества. Поставщики и заказчики должны согласовывать релевантные показатели качества (сорт, аналитические методы, допустимый профиль примесей) до закупки.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и вопросы экспозиции

Указанные показатели острой опасности включают классификацию, соответствующую острой пероральной токсичности (H302: вредно при проглатывании) и опасности для водных организмов (H400: очень токсично для водных организмов; H413: может вызывать длительные вредные эффекты для водных организмов). Сводные уведомления об опасности указывают на классификацию как Acute Tox. 4 и категории акватической токсичности.
Данные по безопасности препарата отмечают неоднозначную реакцию лекарственного гепатита (drug‑induced liver injury, DILI) со степенью средней тяжести в фармаконадзоре; при применении по назначению обязательен клинический мониторинг и соблюдение предосторожностей, указанных в инструкции, касающихся функции печени.
Фармакокинетические характеристики, влияющие на экспозицию: значительная степень связывания с плазменными белками (~99%), сообщаемый период полувыведения около \(20\,\mathrm{ч}\), а также объём распределения \(70.9\pm27.5\,\mathrm{л}\). Основным путём выведения являются почечные экскреты глюкуронидных конъюгатов.
Для аналитических лабораторий молекула даёт характерные фрагменты при LC–MS/MS (предшественник m/z ≈ 319.0732 для [M+H]+; в отрицательном режиме [M–H]– предшественник m/z ≈ 317.0586) и отличительные продукт-ионы MS‑MS, полезные для идентификации и количественного анализа.

Соответствующие меры контроля экспозиции включают ограничения запыления, использование средств индивидуальной защиты (перчатки, средства защиты глаз, лабораторный халат) и инженерные меры (местная вентиляция) для минимизации ингаляционного и кожного контакта. С учётом акватоксичности разливы и отходы должны контролироваться с целью предотвращения попадания в водные источники.