Героин (25-16-6) Физико-химические свойства

Химический профиль

Героин

Полусинтетический опиоид (диацетилморфин), используемый в аналитических, судебно-медицинских и фармацевтических НИОКР в качестве липофильного пролекарства морфина, актуален для разработки лекарственных форм и работы с эталонными стандартами.

Номер CAS	25-16-6
Класс вещества	Опиоид (производное опиатов)
Типичная форма	Белый кристаллический порошок
Распространённые стандарты	BP, EP, USP

Часто используется как аналитический эталон и целевое вещество в судебно-медицинских исследованиях; применяется в контроле качества, профилировании примесей и развитии аналитических методов в фармацевтических и токсикологических лабораториях; закупка и хранение обычно осуществляются с учетом доступа по разрешениям и соблюдением протоколов цепочки поставок.

Героин (диацетилморфин, диаморфин) — полусинтетический морфинанский алкалоид, получаемый ацетилированием морфина в позициях 3‑ и 6‑гидроксилов. Структурно это O,O‑диацетилированный эфир морфина, сохраняющий морфинанскую тетрациклическую основу и третичный N‑метиловый амин; две ацетильные эфирные группы повышают липофильность по сравнению с морфином и значительно ускоряют проникновение в мозг при парентеральном введении. Молекула не содержит свободных доноров водородных связей (0 доноров) и имеет несколько кислородных гетероатомов (6 акцепторов водородных связей), расположенных в эфирах и сложных эфирах, обеспечивая умеренную топологическую полярную поверхность (TPSA = 65.1 Å^2), сохраняя при этом достаточную липофильность (log P ~1.5–1.58) для быстрого проникновения через гематоэнцефалический барьер.

По электронной структуре третичный амин может быть протонирован (основной pKa ≈ 7.95–7.96), поэтому соединение существует в смеси протонированных и нейтральных форм при физиологическом pH; протонирование увеличивает водную растворимость и изменяет распределение между плазмой и тканями. Ацетильные эфиры лабильны к гидролизу (ферментативному и основаниям), приводя к образованию 6‑моноацетилморфина (6‑MAM) и морфина; этот метаболический и химический гидролиз лежит в основе фармакологии (поведения пролекарства) и профиля химической стабильности. Героин имеет первостепенное фармакологическое и судебно-медицинское значение как мощный пролекарство му-опиоидных рецепторов с быстрым началом действия при парентеральном применении; в некоторых регулируемых юрисдикциях используется клинически (как диаморфин) для сильного обезболивания и терапии поддержания при опиоидной зависимости.

Распространённые коммерческие стандарты для этого вещества включают: BP, EP, USP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и состояние вещества

Описание твердого состояния включает белые кристаллы или кристаллический порошок, орторомбические пластинки или призмы, получаемые из органических растворителей (этиловый ацетат, метанол). Экспериментальные данные указывают на без запаха материал, который «при контакте с воздухом постепенно розовеет» и «издаёт уксусный запах при длительном контакте с воздухом», что указывает на медленные поверхностные процессы окисления или гидролиза. Сообщаемое значение плотности — «1.56 г/см³ при 25 °C»; условия хранения и обращения следует считать как для кристаллического вещества с гигроскопическими свойствами (см. рекомендации по хранению ниже).

Сообщаемые кристаллические формы и оптические вращения варьируются в зависимости от солевой или производной формы (свободная основа против гидрохлорида моногидрата), а морфология кристаллов зависит от растворителя перекристаллизации (этиловый ацетат, метанол).

Температура плавления

Экспериментальная температура плавления для свободной основы указана как «173» и в других источниках явно как «173 °C». Другие данные по термической стабильности твердого вещества приведены для солей или производных (например: «иглы, mp 242 °C» и «мелкокристаллический порошок; mp 243–244 °C» для гидрохлорида диаморфина). Универсального единого значения температуры плавления для всех изолированных форм не существует; форма соли и степень гидратации существенно влияют на поведение при плавлении. Если требуется точное значение температуры плавления для конкретной формы, его необходимо определять на соответствующей пробе/препарате.

Растворимость и поведение при растворении

Данные по растворимости зависят от формы и частично непоследовательны в разных источниках; зарегистрированные экспериментальные данные включают: - «Растворимость: 600» (единица не указана в этой строке), - «В воде, 60 мг/л при 25 °C» (\(60\,\mathrm{мг}\,\mathrm{л}^{-1}\) при \(25\,^\circ\mathrm{C}\)), - «1 г растворяется в 1700 мл воды», - Растворимость в органических растворителях: «1 г растворяется в: 1,5 мл хлороформа; 31 мл спирта; 100 мл эфира», - «Растворим в щелочах; слабо растворим в аммиаке или растворе углекислого натрия», - «Очень растворим в бензоле».

Интерпретация: свободная основа слабо растворима в нейтральной воде, но значительно лучше растворяется в органических растворителях и щелочной среде (за счет депротонирования возможных следовых кислотных функциональных групп и улучшения смешиваемости с органическими растворителями). Гидрохлоридная соль и другие фармацевтические соли имеют значительно лучшую водную растворимость; поэтому разработчики выбирают соответствующую соль и растворительную систему в зависимости от пути введения и требуемой концентрации. Гидролиз ацетильных эфиров в водных растворах (pH-зависимый) со временем снижает концентрацию неизменённого диацетилморфина.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Сообщаемые константы диссоциации включают «Основной pKa 7.96» и «pKa 7.95 (при 25 °C)». Единый третичный аминовый центр — основной кислотно-основной сайт; при pKa около 7.95 амин в значительной степени протонирован при физиологическом pH (7.4), что увеличивает ионизацию в воде, влияет на распределение и связывание с плазменными белками. Состояние протонирования определяет растворимость, проницаемость мембран и взаимодействие с сорбентами в ионообменной хроматографии; также влияет на эффективность экстракции в судебно-аналитической обработке проб.

Реактивность и стабильность

Гидролиз: ацетильные эфиры в позициях 3 и 6 подвержены гидролизу. Оцененные константы скорости гидролиза в щелочной среде указывают на полураспад, зависящий от pH (например, время полураспада около 120 дней при pH 7 и около 12 дней при pH 8 по некоторым моделям); гидролиз в водных растворах образует 6‑моноацетилморфин и морфин. Гидролиз — важный путь деградации как в биологических системах, так и в аналитической и экологической среде.
Термическое поведение: «Разлагается при кипячении с водой» и «При нагревании до разложения выделяет токсичные пары оксидов азота». Термическое разложение сопровождается выделением токсичных продуктов горения.
Стабильность при хранении: описывается как «Стабильный при рекомендуемых условиях хранения», однако несколько источников отмечают изменение цвета и появление уксусного запаха при длительном контакте с воздухом, что соответствует медленному поверхностному гидролизу/окислению. Для долгосрочного хранения рекомендуются герметичные контейнеры и осушители.
Рекомендации по реативности: подверженность гидролизу эфиров делает растворы (особенно при щелочном pH или повышенной температуре) химически нестабильными; в ходе производства и аналитики следует минимизировать контакт с влагой, высокими температурами и основаниями.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: C21H23NO5
Молекулярная масса: 369.4
Точная/моноизотопная масса: 369.15762283

Эти значения соответствуют нейтральной свободной основе диацетилморфина (героина).

LogP и структурные особенности

Зарегистрированные вычисленные и экспериментальные показатели распределения: - XLogP (вычисленный): 1.5 - Экспериментальное значение log Kow: 1.58

Ключевые структурные/физико-химические характеристики: - Количество доноров водородных связей: 0 - Количество акцепторов водородных связей: 6 - Топологическая полярная поверхность (TPSA): 65.1 - Количество вращающихся связей: 4 - Формальный заряд: 0 (нейтральная свободная основа) - Количество определённых стереоцентров атомов: 5 (несколько определённых стереоцентров в морфинановом скелете)

Интерпретация: умеренная липофильность в сочетании с ограниченной способностью к донорству водородных связей и средней TPSA обеспечивает быструю проницаемость через мембраны (особенно в нейтральной форме), но также допускает значительное распределение в водной фазе при протонировании третичного амина.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CC(=O)O[C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC4=C5[C@]2([C@H]1OC5=C(C=C4)OC(=O)C)CCN3C
InChI: InChI=1S/C21H23NO5/c1-11(23)25-16-6-4-13-10-15-14-5-7-17(26-12(2)24)20-21(14,8-9-22(15)3)18(13)19(16)27-20/h4-7,14-15,17,20H,8-10H2,1-3H3/t14-,15+,17-,20-,21-/m0/s1
InChIKey: GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N

(SMILES и InChI представлены здесь в виде простого текста для совместимости с системами химической информатики.)

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS: 25-16-6
Связанный CAS номер для соли гидрохлорида, указанный в документации: 1502-95-0 (гидрохлорид)
Номер Европейского сообщества (EC): 209-217-7
UNII: 70D95007SX
DEA код: 9200 (учитывая статус контролируемого вещества)
ChEBI: CHEBI:27808
ChEMBL: CHEMBL459324
DrugBank: DB01452

Данные идентификаторы широко используются для закупок, регуляторной отчетности и аналитических справочных материалов.

Синонимы и несвязанные с торговыми марками названия

Распространённые синонимы и систематические наименования включают: героин; диацетилморфин; диаморфин; 3,6-диацетилморфин; ацетоморфин; морфин диацетат; О,O'-диацетилморфин. Существует множество уличных и региональных синонимов, которые здесь не перечислены для краткости; аналитические отчёты и фармакопейные материалы ссылаются на термины МНН/БАНа диаморфин или диацетилморфин там, где это применимо.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль как активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта

Героин является в первую очередь опиоидным аналгетическим пролекарством морфина; в медицине он действует как пролекарство с быстрым началом действия (ацетильные группы облегчают проникновение в мозг и удаляются in vivo с образованием активных метаболитов, включая 6-МАМ и морфин). В большинстве юрисдикций героин является контролируемым нелегальным веществом; тем не менее, в некоторых регулируемых системах здравоохранения (под названием диаморфин) он одобрен для применения в условиях стационара при тяжелой острой и паллиативной боли, в некоторых случаях периоперационной анальгезии, а также в программах опиоидремиссии для лечения резистентной зависимости. Регуляторное расписание и национальное законодательство строго регулируют любое легальное медицинское использование.

Контексты формулирования и разработки

Исторически описанные фармацевтические формы включают инъекционный порошок (соль гидрохлорида) для приготовления раствора для инъекций, леденцы и эликсиры (исторические формулы с комбинацией диаморфина и других компонентов), а также концентрированные аналитические стандарты. При формулировании особое внимание уделяется выбору соли (например, гидрохлорид диаморфина) для обеспечения необходимой водной растворимости и стабильности; гидролиз эфиров в водных формах является важным путём деградации и должен контролироваться за счёт pH формулы, хранения при низкой температуре и использования соответствующих вспомогательных веществ. Для судебной и аналитической методики разработки описано несколько методов LC-MS/MS и GC-MS для количественного определения и профилирования героина и характерных примесей и метаболитов.

Если требуется краткое резюме применения, отметим, что доступ и использование строго ограничены национальным законодательством и клиническими протоколами.

Спецификации и сорта

Типичные сорта (фармацевтический, аналитический, технический)

Коммерческие сорта диаморфина/героина включают классы BP, EP и USP. Типичные различия сортов для малых молекул активных веществ обычно включают: - Фармацевтический (фармакопейный) сорт: материал, пригодный для производства лекарственных средств, соответствующий фармакопейным монографиям и строгим ограничениям по примесям и микробиологической чистоте. - Аналитический стандарт (референтный) сорт: высокочистые сертифицированные стандартные образцы для валидации методов и судебной аналитики. - Технический сорт: материал, предназначенный для нефамрацевтических исследований, судебной или промышленной деятельности, где соблюдение фармакопейных требований не требуется.

Заявленные сорта здесь — BP, EP, USP.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Качественные параметры включают: содержание активного вещества/потенция свободной базы или соли, контроль остатков органических растворителей после рекристаллизации, контроль ацетилированных и неацетилированных примесей семейства морфина (например, моноацетилморфин, морфин, кодеин, носкапин), контроль водного содержания/степени гидратации (влияющих на твердое состояние и температуру плавления), а также показатели по частицам и стерильности для парентеральных препаратов. Поскольку гидролиз эфиров является основным путём деградации, спецификации по сроку годности обычно включают контроль пределов содержания 6-МАМ и морфина в зависимости от времени. Конкретные числовые значения для содержания и уровня примесей зависят от продукта и поставщика и должны проверяться в соответствующих сертификатах анализа и фармакопейных монографиях.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и аспекты воздействия

Героин — мощное μ-опиоидное пролекарство с существенным риском острой токсичности, особенно при парентеральном, ингаляционном или слизистом воздействии. Сообщаемые концентрации токсичности и летальные концентрации у человека включают: «токсичная концентрация героина в крови: 10–100 мкг·дл^-1; летальная концентрация героина в крови: >400 мкг·дл^-1» (единицы из исходного материала). Сообщения о летальной дозе разнятся; одна историческая запись отмечает, что «летальная доза составляет от 1/6 до 2 гран» (1 гран ≈ 64.8 мг), и отдельные летальные случаи зарегистрированы при дозах всего около \(10\,\mathrm{мг}\) в некоторых случаях. Значения токсичности для животных включают LD50: мышь внутримозговая — 137 мкг/кг, мышь подкожная — 261.6 мг/кг, мышь внутривенная — 21.8 мг/кг.

Острые опасности включают угнетение центральной нервной системы и дыхания (которые могут быть смертельными), миоз, тошноту, седативный эффект, и при передозировке — некардиогенный отёк лёгких. Хроническое воздействие и повторное употребление вызывают толерантность, зависимость и характерный синдром отмены; перинатальное воздействие связано с неонатальным абстинентным синдромом и другими неблагоприятными исходами для плода и новорожденного. При сгорании или разложении выделяются оксиды углерода и азота; избегайте вдыхания продуктов горения.

Экстренная помощь: первоочередными являются реанимация и поддержка дыхательных путей и вентиляции; опиоидные антагонисты, такие как налоксон, являются антидотом и должны применяться по клиническим показаниям.