Физико-химические свойства Линаглиптина (31-12-8)

Химический профиль

Линаглиптин

АФИ малой молекулы: ингибитор DPP‑4, производное ксантина, предназначенное для фармацевтической формуляции, аналитических разработок и контроля качества.

Номер CAS	31-12-8
Семейство	Ксантины (ингибитор DPP‑4)
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые фармакопейные стандарты	EP, USP

Обычно используется и обрабатывается как АФИ для разработки формуляций, испытаний стабильности и разработки аналитических методов (ВЭЖХ/LC‑MS) в области фармацевтических исследований и производства. Команды закупок и контроля качества обычно требуют материал стандарта EP или USP и оценивают сертификаты и данные стабильности каждой партии перед выпуском.

Линаглиптин — АФИ малой молекулы, производное дигидропуриндиона (ксантиноподобное соединение), содержащее заместитель в виде киназолина и аминопиперидиновый сайд-цепь. Молекулярная формула: \(\ce{C25H28N8O2}\). Структура включает ядро пурин-2,6-дион, замещённое таким образом, что образует жёсткий гетероатомно-насыщенный остов с единственным определённым стереоцентром (R-энантиомер). Ключевые структурные компоненты включают N,N-диалкилированное ядро ксантина, 4-метилхиназолинилметил заместитель, бут-2-инильную боковую цепь и третичный аминопиперидин; вместе они формируют комбинацию ароматических и основных гетероциклов с полярным третичным амином и ограниченным числом гибких связей (число вращающихся связей = 4).

Электронно и функционально молекула полигетероциклическая и амфотерная в локальных областях: пурин-дионовый фрагмент обеспечивает способность принимать/донорствовать водородные связи (число доноров водородных связей = 1; число акцепторов = 7), а третичный аминопиперидин обеспечивает основной центр с измеряемой протонируемой активностью (\(\mathrm{p}K_a\) значения приведены ниже). Расчётная топологическая полярная поверхность (TPSA = 113 Å²) совместно с измеренным XLogP = 1.9 указывают на умеренную полярность с достаточной липофильностью для пассивного прохождения через мембраны, но значительная полярная поверхность может ограничивать растворимость в чисто водной среде. Молекула обычно выделяется в виде кристаллического белого или желтоватого твердого вещества и слегка гидроскопична.

Фармакокинетически и промышленно значимыми атрибутами являются пероральная биодоступность и профиль распределения в тканях, зависящий от концентрационно-зависимого связывания белками. Клинически используется как пероральный ингибитор DPP‑4 (дипептидилпептидаза-4) для лечения диабета 2 типа; поставляется в виде таблетированной пероральной формы. Комбинированные препараты с метформином и другими агентами имеют установленное регуляторное одобрение. Распространённые коммерческие стандарты включают: EP, USP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и форма твердого состояния

Экспериментально подтверждённые значения плотности отсутствуют в доступных данных.

Вещество описывается как белое или желтоватое твердое кристаллическое вещество; отмечена лёгкая гидроскопичность. Кристаллическая форма и свойства частиц (полиморфизм, размер частиц) важны для дальнейшей формуляции и могут влиять на скорость растворения и поведение при таблетировании.

Температура плавления

Значения температуры плавления включают диапазоны 190–196 и 202 \(\mathrm{^\circ C}\). Наличие двух диапазонов может отражать измерения разных твердых форм или разные методики; для спецификации рекомендуется подтверждающая дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) или данные капиллярного плавления.

Растворимость и поведение при растворении

Растворимость в воде составляет менее 1 \(\mathrm{мг\,мл}^{-1}\), что указывает на низкую истинную растворимость при комнатной температуре. Растворимость в распространенных органических растворителях: растворим в метаноле; малорастворим в этаноле; очень слабо растворим в изопропаноле (спирте). Комбинация низкой водной растворимости и умеренной липофильности требует применения стратегий формулирования, таких как образование солей, уменьшение размера частиц, твердые дисперсии или использование солюбилизирующих вспомогательных веществ для таблеток с немедленным или контролируемым высвобождением. Легкая гидроскопичность должна учитываться при выборе упаковки и осушении.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Сообщённые константы диссоциации (протонирования): \(\mathrm{p}K_{a1} = 1.9\); \(\mathrm{p}K_{a2} = 8.6\). Более высокое \(\mathrm{p}K_a\) (8.6) относится к основному центру (третичный аминопиперидин), который будет значительно протонирован при физиологическом pH (7.4), формируя преимущественно катионную форму в физиологических условиях. Более низкое \(\mathrm{p}K_a\) (1.9) относится к намного слабее кислой/основной группе и будет практически депротонировано при физиологическом pH. Эти состояния протонирования влияют на водную растворимость, проницаемость мембран, связывание с белками и химический состав среды.

Реактивность и стабильность

Отмечается стабильность при соблюдении условий хранения; следует избегать сильных окислителей. Термальное разложение может выделять токсичные газы, такие как монооксид углерода, диоксид углерода и окислы азота. Молекула не содержит легко гидролизуемых эстерификационных или ангидридных связей, поэтому гидролиз при нейтральных условиях маловероятен как основной путь деградации; основные химические уязвимости связаны с окислительными процессами и окислительным метаболизмом. Легкая гидроскопичность означает некоторый захват влаги возможен; рекомендуется контроль влажности при хранении и обработке. Для оценки стабильности в твердом состоянии подойдут стандартные фармацевтические стресс-тесты (тепло, влажность, свет, окислительная атмосфера) для выявления путей деградации и профилей примесей.

Молекулярные параметры

Молекулярная формула и масса

Молекулярная формула: \(\ce{C25H28N8O2}\)
Молекулярная масса: 472.5 (по данным)
Точное/моноизотопное значение массы: 472.23352217
Формальный заряд: 0
Количество тяжёлых атомов: 35
Сложность: 885

Эти значения используются для анализа, расчёта дозировки и масс-спектрометрических методов.

ЛогР и структурные характеристики

XLogP (расчётный): 1.9
TPSA: 113
Количество доноров водородных связей: 1
Количество акцепторов водородных связей: 7
Количество вращающихся связей: 4
Количество определённых стереоцентров: 1 (один хиральный центр; клинически используется R-энантиомер)

Комбинация умеренного расчётного logP и значительной TPSA обеспечивает пероральную абсорбцию с выраженной полярной поверхностью; связывание с белками плазмы является концентрационно-зависимым и может превышать типичные значения при низких концентрациях, что приводит к нелинейному распределению и длительному эффекту в фармакокинетике.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: CC#CCN1C2=C(N=C1N3CCC[C@H](C3)N)N(C(=O)N(C2=O)CC4=NC5=CC=CC=C5C(=N4)C)C
InChI: InChI=1S/C25H28N8O2/c1-4-5-13-32-21-22(29-24(32)31-12-8-9-17(26)14-31)30(3)25(35)33(23(21)34)15-20-27-16(2)18-10-6-7-11-19(18)28-20/h6-7,10-11,17H,8-9,12-15,26H2,1-3H3/t17-/m1/s1
InChIKey: LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N

(Идентификаторы приведены дословно для аналитической сверки и разработки методов.)

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS (основной идентификатор): 31-12-8
EC (номер Европейского сообщества): 620-351-9
UNII: 3X29ZEJ4R2
ChEBI: CHEBI:68610
ChEMBL: CHEMBL237500
DrugBank: DB08882
DSSTox Substance ID: DTXSID201021653
Идентификатор KEGG: D09566
InChIKey: LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N

Эти регистровые идентификаторы используются для закупок, нормативной отчетности и аналитической отслеживаемости.

Синонимы и непатентованные наименования

Выбранные синонимы и заявленные названия, встречающиеся в нормативных и химических номенклатурных списках: - Линаглиптин - BI‑1356 / BI 1356 - Tradjenta / Trajenta - (R)-8-(3-амино-пиперидин-1-ил)-7-бут-2-инил-3-метил-1-(4-метил-хинaзолин-2-илметил)-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион - Linagliptinum - LINAGLIPTIN [INN/USAN/JAN]

Использование любого конкретного синонима следует проверять с использованием документации поставщика и нормативных досье для точного обозначения соли/основы и формы.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Линаглиптин является активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ), клинически применяемым в качестве перорального ингибитора дипептидилпептидазы‑4 (DPP‑4) для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Выпускается в виде таблеток с пленочной оболочкой дозировкой 5 мг для монотерапии и в составе комбинированных препаратов с метформином или ингибиторами SGLT2 в утвержденных формах. Его клиническая фармакология включает мощное и продолжительное ингибирование DPP‑4 после перорального приема дозы 5 мг.

Контексты разработки и формирования лекарственных форм

Основные параметры разработки связаны с низкой водной растворимостью (<1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)), небольшой гигроскопичностью и умеренной липофильностью (XLogP = 1.9). Типичные фармацевтические формы — таблетки с пленочной оболочкой немедленного высвобождения; комбинированные таблетки (например, с метформином или эмпаглифлозином) используют его фармакокинетическую совместимость. Вещество демонстрирует зависимое от концентрации связывание с белками плазмы и преимущественно неличелеточную элиминацию (основная часть выводится с калом), что влияет на дозирование при почечной недостаточности и проектирование исследований лекарственного взаимодействия. Характеристика твердой фазы (кристаллическая форма) и контроль распределения размера частиц важны для растворимости и биодоступности.

Спецификации и сорта

Типичные категории качества (фармацевтические, аналитические, технические)

Общие категории для данного АФИ включают: - Фармакопейные сорта для производства лекарств (например, EP, USP) - Аналитические сорта реагентов для разработки методов и контроля качества - Технические сорта для неклинических исследований и разработки процессов

Коммерческие сорта, указанные для данного вещества: EP, USP.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Типичные параметры качества для спецификаций и закупок включают идентификацию (спектроскопическую и хроматографическую), содержание и активность, профиль родственных веществ/примесей, остаточные растворители, содержание влаги (учитывая гигроскопичность), распределение размера частиц и характеристику кристаллической формы. Консистентность партий по полиморфной форме и профилю остаточных растворителей важна для нормативной отчетности и воспроизводимого производства таблеток. Тестирование стабильности должно учитывать окислительную и термическую деградацию, а также возможность изменений под воздействием влаги.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и аспекты воздействия

Клинические и постмаркетинговые данные безопасности показывают нежелательные эффекты, такие как назофарингит (≈7,0%), диарея (≈3,3%) и кашель (≈2,1%) в совокупных результатах исследований. В пострегистрационных отчетах встречаются редкие случаи острого панкреатита (включая летальные) и серьезных гиперчувствительных реакций (анафилаксия, ангиоэдема, эксфолиативные кожные реакции). Тяжелое поражение печени отмечается редко. Исследования на животных не выявляют выраженного канцерогенного потенциала при дозах, соответствующих клиническим, хотя очень высокие дозы у грызунов вызывали эффекты, не относящиеся к терапевтическому воздействию на человека.

Профессиональные риски при производстве включают ингаляцию и контакт с кожей; соединение следует рассматривать как мощный АФИ, требующий инженерных мер контроля и соответствующих средств индивидуальной защиты (СИЗ). Связывание с белками плазмы зависит от концентрации; у человека оно варьирует с концентрацией и может быть высоким при низких наномолярных уровнях.