Оломорасиб (2771246-13-8) Физические и химические свойства

Химический профиль

Оломорасиб

Оломорасиб – доступный для перорального применения ингибитор KRAS G12C низкомолекулярного типа, предоставляемый для фармацевтических НИОКР и доклинической разработки, широко используемый в медицинской химии, клеточных исследованиях и фармацевтических формах.

CAS номер	2771246-13-8
Химическое семейство	Гетероциклы бензотиофена / гетероциклическое низкомолекулярное соединение
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые стандарты	BP, EP

Обычно поставляется как промежуточный активный фармацевтический ингредиент для доклинических исследований, оломорасиб используется при оптимизации лидов, разработке in vitro фармакологии и аналитических методов; отделы закупок и контроля качества обычно запрашивают материал стандартов BP или EP с сопроводительными протоколами анализа для подтверждения партии и проведения стабильностных испытаний.

Оломорасиб представляет собой синтетический низкомолекулярный онкологический кандидат из класса гетероциклических галогенированных производных бензотиофена-пиразино/бензоксазоцинов. Структурно он совмещает полицевтическое гетероароматическое ядро, конденсированное с насыщенной системой пиразино-оксазоцина с N-связанным акрилоилом (проп-2-еноил) заместителем; молекула содержит несколько гетероатомов (N, O, S) и галогенов (Cl, F), что формирует смешанный полярно-липофильный характер. Архитектура включает один определённый стереоцентр, ограниченную конформационную гибкость (низкое число вращающихся связей) и высокий вычисленный топологический полярный поверхностный объем, соответствующий множеству акцепторных сайтов водородных связей вместе с одним донором водородной связи.

С электронной точки зрения молекула умеренно липофильна (вычисленный XLogP 4.8) при сохранении существенной полярной поверхности (TPSA 128 \(\text{Å}^2\)), что является типичной сбалансированной характеристикой для пероральных ингибиторов киназ и ГТФаз, рассчитанных на связывание с поверхностными белковыми карманами и образование множества полярных контактов. Наличие акрилоильной группы вводит электрофильный Майклов акцептор, который может обеспечивать ковалентное или обратимо-ковалентное связывание с нуклеофильными остатками в активных участках белков; другие функциональные группы (нитрил, третичный амин, галогенированные ароматические кольца, сульфидный гетероцикл) относительно стабильны при мягких условиях. Эти особенности влияют на кислотно-основное поведение, проницаемость мембран, метаболическую стабильность и вопросы разработки лекарственных форм.

Фармакологически оломорасиб действует как селективный ингибитор онкогенных мутантов KRAS G12C, доступный для перорального применения, и разрабатывается для онкологических показаний, основанных на ингибировании сигнальных путей, зависимых от KRAS G12C. Его дизайн в области медицинской химии отражает необходимость балансировки времени пребывания на цели, пероральной биодоступности и метаболической стабильности с минимизацией офф-таргетной реактивности. Обычно коммерчески доступны стандарты: BP, EP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и твердофазная форма

Экспериментально подтверждённое значение данного параметра в текущем объеме данных отсутствует.

Свойства твердого состояния (кристаллическая форма, полиморфизм, гидрат/солват) здесь не приведены; эти параметры важны для массового производства, разработки лекарственных форм и стабильности, поэтому должны быть охарактеризованы в ходе разработки с использованием PXRD, DSC и термогравиметрического анализа.

Температура плавления

Экспериментально подтверждённое значение данного параметра в текущем объеме данных отсутствует.

Растворимость и поведение при растворении

Экспериментально подтверждённое значение данного параметра в текущем объеме данных отсутствует.

Качественно комбинация умеренной липофильности (XLogP 4.8) и высокой TPSA (128 \(\text{Å}^2\)) указывает на ограниченную водорастворимость в нейтральной форме и характерные компромиссы растворимости и проницаемости, типичные для пероральных препаратов с высокой молекулярной массой. Типичные стратегии разработки лекарственных форм для таких веществ включают уменьшение размера частиц, аморфные твердые дисперсии, липидные формы, про-драги или применение сольubilизирующих вспомогательных веществ для достижения адекватной пероральной биодоступности.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Экспериментально подтверждённое значение данного параметра в текущем объеме данных отсутствует.

Качественно молекула содержит основные гетероциклические третичные аминные функции в пиразиновом кольце и первичную ароматическую аминогруппу в фрагменте бензотиофена. Отчёт об одном доноре водородной связи (1) соответствует наличию первичного аминогруппового NH. Протонирование в физиологическом и кислой среде, вероятнее всего, происходит на третичном атоме азота в пиразиновом кольце; ароматический амин имеет сниженную основность из-за сопряжения с гетероароматической системой. В целом оломорасиб проявляет амфотерные свойства, доминируемые одним ионизируемым основным центром в биологически релевантном диапазоне pH, что влияет на растворимость, проницаемость мембран и распределение в тканях.

Реакционная способность и стабильность

Структурный мотив включает α,β‑ненасыщенный амид (акрилоил), являющийся электрофильным Майкловым акцептором; эта функциональная группа может вступать в реакцию Майкл с сильными нуклеофилами (например, тиолами) при соответствующих условиях и является потенциальной точкой ковалентного взаимодействия с нуклеофильными боковыми цепями белков. Нитрильные и галогенированные ароматические системы химически устойчивы при многих технологических и храненческих условиях, в то время как третичный гетероциклический амин и эфирные связи более подвержены метаболическим превращениям (N-дезалкилирование, окисление) в биологических системах.

С точки зрения стабильности вещества, содержащие электрофильные двойные связи, требуют оценки деградации, вызванной нуклеофилами, гидролиза в сильно щелочных/кислотных условиях, а также риска фото- и окислительной деградации в процессе обращения. Рекомендуются соответствующие тесты на стабильность (исследования принудительной деградации) для регламентации разработки лекарственных форм и упаковки.

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: C25H19ClF2N4O3S
Молекулярная масса: 529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Точная масса: 528.0834457
Моноизотопная масса: 528.0834457

Эти значения размещают оломорасиб в верхнем диапазоне стандартных низкомолекулярных пероральных препаратов, что имеет значение для проницаемости, разработки лекарственных форм и стратегии дозирования.

LogP и структурные особенности

Вычисленный XLogP: 4.8
Топологическая полярная поверхность (TPSA): 128 \(\text{Å}^2\)
Число доноров водородной связи: 1
Число акцепторов водородной связи: 8
Число вращающихся связей: 2
Формальный заряд: 0
Число определённых стереоцентров: 1
Сложность: 952

Высокий XLogP в сочетании с большой TPSA указывает на молекулу с возможностью полярных взаимодействий и значительной липофильностью; такой профиль обычно коррелирует с умеренной или низкой водорастворимостью, но эффективным связыванием с целью за счёт комбинации гидрофобных и полярных контактов. Низкое число вращающихся связей свидетельствует о ограниченной конформационной гибкости, что может способствовать энтропийно выгодному связыванию и улучшать метаболическую стабильность.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C=CC(=O)N1CCN2C@HCCOC3=C(C(=C(C=C3C2=O)F)C4=C5C(=C(SC5=C(C=C4)F)N)C#N)Cl
InChI: InChI=1S/C25H19ClF2N4O3S/c1-2-18(33)31-6-7-32-12(11-31)5-8-35-22-14(25(32)34)9-17(28)20(21(22)26)13-3-4-16(27)23-19(13)15(10-29)24(30)36-23/h2-4,9,12H,1,5-8,11,30H2/t12-/m0/s1
InChIKey: OZUPICRWMLEFCS-LBPRGKRZSA-N

Эти канонические идентификаторы обеспечивают недвусмысленное структурное представление для закупок, разработки формуляций и регуляторной документации.

Идентификаторы и Синонимы

Регистрационные номера и коды

CAS: 2771246-13-8
UNII: C2VJ83PSN7
Код NCI Thesaurus: C181751

Другие внутренние или репозиторные идентификаторы доступны в организационных записях, используемых в процессе разработки и подачи документации.

Синонимы и независимые от торговых марок наименования

Синонимы, предоставленные депонентом (точные строки): Olomorasib, LY3537982, C2VJ83PSN7, LY-3537982, RefChem:1093882, 2771246-13-8, ингибитор KRAS G12C 19, 2649788-46-3, 2-амино-4-[(4aS)-8-хлоро-10-фтор-2,3,4,4a,5,6-гексагидро-12-оксо-3-(1-оксо-2-пропен-1-ил)-1H,12H-пиразино[2,1-d][1,5]бензоксазоцин-9-ил]-7-фторбензо[b]тиофен-3-карбонитрил, 4-((S)-3-акрилоила-8-хлоро-10-фтор-12-оксо-2,3,4,4a,5,6-гексагидро-1H,12H-бензо[b]пиразино[1,2-E][1,5]оксазоцин-9-ил)-2-амино-7-фторбензо[b]тиофен-3-карбонитрил, olomorasib [МНН], orb1690700, SCHEMBL23496727, EX-A6653, NSC853962, AKOS040757943, NSC-853962, DA-64768, HY-132980, CS-0311440, F78016, 2-амино-4-[(4aS)-8-хлоро-10-фтор-2,3,4,4a,5,6-гексагидро-12-оксо-3-(1-оксо-2-пропен-1-ил)-1H,12H-пиразино[2,1-d][1,5]бензоксазоцин-9-ил]-7-фторбензо[b]тиофен-3-карбонитрил, 2-Амино-4-[(4R)-8-хлоро-10-фтор-12-оксо-3-(проп-2-енойл)-2,3,4,4a,5,6-гексагидро-1H,12H-пиразино[2,1-d][1,5]бензоксазоцин-9-ил]-7-фтор-1-бензотиофен-3-карбонитрил, 4-[(13aS)-10-хлоро-8-фтор-6-оксо-2-проп-2-енойл-1,3,4,12,13,13a-гексагидропиразино[2,1-d][1,5]бензоксазоцин-9-ил]-2-амино-7-фтор-1-бензотиофен-3-карбонитрил, бензо[b]тиофен-3-карбонитрил, 2-амино-4-[(4aS)-8-хлоро-10-фтор-2,3,4,4a,5,6-гексагидро-12-оксо-3-(1-оксо-2-пропен-1-ил)-1H,12H-пиразино[2,1-d][1,5]бензоксазоцин-9-ил]-7-фтор-, (4R)-

(Также указано под удалёнными синонимами в некоторых наборах данных: OLOMORASIB [USAN], A946319 и сопутствующие систематические наименования.)

Промышленные и Фармацевтические Применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Olomorasib разрабатывается как перорально доступный активный фармацевтический ингредиент, направленный на онкогенную замену KRAS G12C; он функционирует как селективный ингибитор KRAS G12C-зависимого сигнального пути с потенциальной противоопухолевой активностью. Молекулярный дизайн — сочетание гетероароматического распознающего фрагмента с электрофильной акриловой боевой группой — соответствует современным стратегиям целенаправленных ковалентных ингибиторов, обеспечивая высокую селективность и длительное взаимодействие с мишенью.

В производстве и научно-исследовательских работах olomorasib рассматривается как субстанция для формулирования в пероральные лекарственные формы и как промежуточный продукт медико-химического синтеза в процессе оптимизации ведущих соединений и синтеза аналогов.

Контекст разработки и формулирования

Разработка формуляции должна учитывать высокую молекулярную массу соединения (529,0 \(\mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\)), умеренно-высокую гидрофобность (XLogP 4,8) и высокую общую полярную поверхность (TPSA 128 \(\text{Å}^2\)), что вместе может создавать сложности для водной растворимости и перорального всасывания. Разработческие мероприятия обычно включают: - Характеризацию твердого состояния (полиморфизм, скрининг солватов/гидратов). - Оценку растворимости и кинетику растворения в разных диапазонах pH. - Выбор соответствующих стратегий формулирования (например, модификация частиц, аморфные дисперсии, липидные системы или добавление солюбилизаторов) для оптимизации биодоступности. - Оценку метаболической стабильности и потенциальных реактивных метаболитов с учётом электрофильной акриловой группы.

Краткого обзора применения, выходящего за рамки роли перорально активного ингибитора KRAS G12C, в текущем контексте данных не представлено.

Технические характеристики и сорта

Типичные категории сортов (фармацевтические, аналитические, технические)

Общие категории сортов, применимые для разработки и коммерческого снабжения субстанций, включают: - Фармацевтический сорт (для производства клинических и коммерческих лекарственных препаратов). - Аналитический/исследовательский сорт (для разработки методов и in vitro исследований). - Технический сорт (для не клинических исследований или промежуточных продуктов процесса).

Сообщаемые коммерческие сорта olomorasib включают: BP, EP.

Общие атрибуты качества (качественное описание)

К атрибутам качества, значимым для разработки спецификаций, относятся: идентичность (структура, стереохимия), активность (потенция активного компонента), связанные примеси (процессные и обусловленные деградацией), остаточные растворители, содержание влаги, полиморфная форма, распределение размера частиц и микробиологические ограничения по необходимости. Для веществ с электрофильными функциональными группами типичным является контроль связанных реактивных примесей и квалификация потенциально генотоксичных примесей в ходе установления спецификаций.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и особенности воздействия

В текущем контексте данных количественные токсикологические показатели (например, LD50) не приведены.

Будучи малой молекулой с электрофильной акриловой группой, olomorasib требует осторожного обращения: электрофильный фрагмент может взаимодействовать с нуклеофилами и представлять риск сенсибилизации или местного раздражения. Общие меры предосторожности включают избегание контакта с кожей и глазами, минимизацию вдыхания пыли или аэрозолей, а также использование соответствующих инженерных средств защиты (локальная вентиляция) и средств индивидуальной защиты (перчатки, средства защиты глаз, лабораторный халат). Контроль профессионального воздействия и классификация опасности должны определяться на основе специфической документации безопасности продукта.

Для получения подробной информации о рисках, транспортировке и регуляторных требованиях рекомендуется обращаться к специфической паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.