Парамомицин (41-19-9) Физико-химические свойства

Химический профиль

Парамомицин

Аминогликозидный антибиотик природного происхождения, используемый в качестве активного фармацевтического ингредиента (обычно поставляемого в форме сульфатной соли) для клинических препаратов и научно-исследовательских целей.

Номер CAS	41-19-9
Класс	Аминогликозиды
Формы выпуска	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые фармакопейные стандарты	EP

Используется преимущественно фармацевтическими производителями и НИОКР-группами в качестве активного ингредиента для пероральных и парентеральных лекарственных форм; отделы закупок и контроля качества обычно требуют сульфатную соль и фармакопейный стандарт. Контроль качества обычно включает проверку идентичности, эффективности, профиля примесей и микробиологического/эндотоксинового тестирования для поддержки разработки и выпуска препаратов.

Парамомицин является аминогликозидным антибиотиком, принадлежащим к структурному классу аминокицлитоловых гликозидов. Структурно он связывает 4,6-диамин-2,3-дигидроксициклохексан (подобный стрептамину) с дисахаридным мотивом, содержащим несколько аминодезоксисахарных остатков; эмпирическая формула — \(\ce{C23H45N5O14}\). Молекула содержит многочисленные первичные и вторичные аминогруппы и обширную сеть гидроксильных групп, что обеспечивает очень высокую полярность, большую топологическую полярную поверхность и плотную способность к водородным связям. С электронной точки зрения основные основания — это в основном алифатические амины, которые протонированы в физиологических и слабо кислых условиях, что придаёт молекуле сильный положительный заряд в водных средах.

Функционально высокая численность доноров/акцепторов водородных связей и большая TPSA приводят к очень низкому распределению в липофильные фазы и высокой растворимости в воде; пассивная проницаемость через мембраны поэтому низкая, а системное воздействие после перорального приёма минимально. Гликозидные связи делают молекулу чувствительной к гидролизу под действием кислоты или ферментов в сильнокислой или ферментативной среде, в то время как поли-гидроксилированный каркас обеспечивает относительную стабильность в мягких водных условиях и к окислению при отсутствии сильных окислителей. Парамомицин используется клинически как антибактериальное и антропозойное средство (особенно при кишечной амебиазе и висцеральной лейшманиозе), обычно назначается в форме водорастворимой соли в пероральных и парентеральных формах.

Типичные коммерческие стандарты для данного вещества включают: EP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и форма в твердом состоянии

Физическое описание: твердое вещество.

Экспериментально установленное значение данного свойства в настоящем наборе данных отсутствует.

Температура плавления

Экспериментально установленное значение данного свойства в настоящем наборе данных отсутствует.

Растворимость и поведение при растворении

Измеренная растворимость (экспериментальная): 7.97e+01 \(\mathrm{г}\,\mathrm{л}^{-1}\). Исключительно высокая водная растворимость согласуется с наличием у молекулы множества ионизируемых аминогрупп и многочисленных гидроксильных групп (число доноров водородных связей = 13; число акцепторов водородных связей = 19), способствующих сильной сольватации в воде. На практике парамомицин часто поставляется и формулируется в виде сульфатных солей для улучшения кристаллических свойств и гигроскопичности; как пероральный препарат он преимущественно не всасывается из желудочно-кишечного тракта, что используется терапевтически при лямблиозе и других просветных протозойных инфекциях.

Данные по коллизионной площади ионной подвижности (ion mobility): 239,1 Å² [M+H]+ и 237,7 Å² [M+Na]+ (тип CCS: TW; калиброванный метод), полезны для разработки аналитических методов и подтверждения идентичности в LC–MS/IM анализах.

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественные значения pKa

Парамомицин содержит множество алифатических аминогрупп, которые выступают в роли основных сайтов и протонируются в диапазоне кислотных до нейтральных pH, формируя полианионный вид в водном растворе. Эта обширная протонизация объясняет низкую липофильность и высокую водную сольватацию; следовательно, соединение проявляет низкую мембранную проницаемость и ограниченное системное всасывание при пероральном приёме.

Экспериментально установленные численные значения \(\mathrm{p}K_a\) для отдельных ионизируемых центров в настоящем наборе данных отсутствуют.

Реакционная способность и стабильность

На уровне класса аминогликозидные гликозиды обычно стабильны при нейтральных, сухих и холодильных условиях хранения, но подвержены гидролизу гликозидных связей в условиях сильной кислотности или действия ферментов; сильные окислители и длительное воздействие повышенной температуры и влаги могут вызывать деградацию. Множество гидроксильных и аминогрупп парамомицина делают его гигроскопичным и чувствительным к вспомогательным веществам, влияющим на pH. Для разработки лекарственных форм и аналитики рекомендуется избегать сильных кислотных сред и мощных окислителей; в стабильностных тестах следует контролировать распад гликозидных связей и продукты деаминирования.

Молекулярные параметры

Молекулярный вес и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C23H45N5O14}\)
Молекулярная масса: 615.6 \(\mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\)
Точная масса: 615.29630113
Моноизотопная масса: 615.29630113

Дополнительные вычисленные дескрипторы: топологическая полярная поверхность (TPSA) = 347; количество тяжёлых атомов = 42; формальный заряд = 0 как нейтральная основа (в растворе протонированное полианионное состояние); сложность = 870; число дефинированных стереоцентров = 19.

LogP и структурные особенности

Вычисленный XLogP3‑AA: -8.7 (безразмерное значение). Очень отрицательное значение logP отражает экстремальную гидрофильность, обусловленную большим числом доноров/акцепторов водородных связей (число доноров = 13; число акцепторов = 19) и отсутствием липофильных заместителей. Большая TPSA дополнительно предсказывает низкую пассивную трансцеллюлярную проницаемость и способствует удержанию в водных средах.

Число вращающихся связей = 9, что указывает на ограниченную крупномасштабную конформационную гибкость по сравнению с небольшими линейными молекулами, но существенную локальную свободу конформации в сахарных соединениях.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1N)O[C@@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)N)O[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O[C@@H]4[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](O4)CN)O)O)N)O)O)N

InChI: InChI=1S/C23H45N5O14/c24-2-7-13(32)15(34)10(27)21(37-7)41-19-9(4-30)39-23(17(19)36)42-20-12(31)5(25)1-6(26)18(20)40-22-11(28)16(35)14(33)8(3-29)38-22/h5-23,29-36H,1-4,24-28H2/t5-,6+,7+,8-,9-,10-,11-,12+,13-,14-,15-,16-,17-,18-,19-,20-,21-,22-,23+/m1/s1

InChIKey: UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N

(Примечание: SMILES, InChI и InChIKey приведены для однозначной идентификации связности и стереохимии в химоинформатических процессах.)

Идентификаторы и синонимы

Регистрационные номера и коды

Регистрационный номер CAS: 41-19-9

Другие регистрационные и идентификационные коды (по данным): UNII = 61JJC8N5ZK; ChEBI = CHEBI:7934; ChEMBL = CHEMBL370143; DrugBank = DB01421; DSSTox Substance ID = DTXSID8023424; HMDB = HMDB0015490; KEGG IDs = C00832, D07467; ATC код = A07AA06.

Синонимы и непатентованные наименования

Сообщаемые синонимы включают: Парамомицин; Парамомицин; Аминосидин; Аминосидин; Мономицин; Неомицин E; Парамомицин; Парамомицина; Хуматин; Эстомицин; Катенулин. Нелегитимные или устаревшие синонимы встречаются в архивных списках и должны проверяться при закупках.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Паромомицин функционирует как антибактериальный и антипротозойный активный фармацевтический ингредиент. Клинически он применяется для лечения кишечного амебиаза и висцерального лейшманиоза; благодаря незначительному системному всасыванию после перорального применения он особенно подходит для лечения просветных инфекций. Механизм действия заключается в связывании с A-сайтом 16S рибосомальной РНК в бактериальном субъединице 30S, что приводит к ошибочному считыванию мРНК и ингибированию синтеза белка.

Контексты разработки и формулирования

Типичные клинические формы включают пероральные жидкие и твердые лекарственные формы, а при показаниях — парентеральные препараты; указанные концентрации формулировок включают «125 mg на 5 mL в виде сульфата» (пероральная жидкость), «250 mg в виде сульфата» (пероральная твердая форма) и «750 mg основы паромомицина (в виде сульфата)» для внутримышечного введения. Стратегия формулирования использует высокую водную растворимость и низкую биодоступность при пероральном приеме для таргетирования просвета кишечника. Выбор соли (сульфат) обычно используется для контроля кристалличности, гигроскопичности и стабильности при производстве серии.

Спецификации и категории качества

Типичные категории качества (фармацевтическое, аналитическое, техническое)

Типичные категории качества активных фармацевтических ингредиентов применяются качественно: фармацевтический (фармакопейный) сорт для клинического производства, аналитические эталоны для оценки содержания и контроля выпуска, технический сорт для не клинических исследований. При наличии фармакопейных монографий соль сульфата часто указывается как форма, используемая в лекарственных формах.

Указанная коммерческая категория качества: EP.

Общие качественные характеристики (качественное описание)

Качественные характеристики включают идентичность (структура и стереохимия), содержание активной основы или соли, контроль влажности/гигроскопичности, остаточные растворители (если применимо при синтезе или выделении), микробиологические пределы для пероральных продуктов и профиль примесей с акцентом на продукты гидролиза гликозидов и десамино/деаминированные соединения. Контроль партий при выпуске обычно сосредоточен на активности, чистоте, содержании влаги и микробиологической безопасности для пероральных формулировок.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и особенности воздействия

Как аминогликозид, класс системных эффектов аминогликозидов включает потенциальную нефротоксичность и ототоксичность при значительном системном воздействии; однако плохая желудочно-кишечная абсорбция паромомицина значительно снижает системное воздействие после перорального приема, тем самым уменьшая риск системной токсичности при пероральном применении. Аннотация по лекарственно-индуцированному повреждению печени для паромомицина — «No‑DILI‑Concern». Во время лактации низкая пероральная абсорбция предполагает минимальное воздействие на грудных детей.

Меры контроля воздействия должны соответствовать стандартным требованиям фармацевтического обращения: избегать вдыхания пыли (при наличии порошкообразной формы), минимизировать контакт с кожей и глазами и применять соответствующие средства индивидуальной защиты (перчатки, защиту глаз, респиратор при обработке пыли). Для получения подробной информации о рисках, транспортировке и регуляторных требованиях пользователи должны обращаться к специализированному паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.