Сальметерол (26-15-7) Физические и химические свойства

Химический профиль

Сальметерол

Длительно действующий β2-адренергический агонист низкомолекулярного типа, часто используемый в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в разработке лекарственных средств, формулировании и аналитических процедурах.

Номер CAS	26-15-7
Химическое семейство	Фенилэтаноламиновые β2-агонисты
Типичная форма	Порошок или кристаллическое твердое вещество
Распространённые стандарты	BP, EP, JP, USP

Используется в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) при разработке ингаляционных лекарственных средств и исследованиях формуляций; часто применяется в разработке аналитических методик, тестировании стабильности и контроле качества. Низкая растворимость в воде и липофильный заместитель в боковой цепи влияют на выбор солевой формы (например, ксинафоат), подбор растворителя и особенности обработки частиц при производстве и формулировании.

Сальметерол является низкомолекулярным длительно действующим агонистом β2-адренорецепторов, относящимся к структурному классу фенилэтаноламинов/феноловых эфиров. Основной каркас включает мотив замещенного m-крезола (салигенин), содержащий гидроксиметильный заместитель и 1-гидрокси-2-аминоэтильный боковой цепь; базовый амин дополнен длинным аралкильным/алкокси липофильным хвостом (фрагмент 6-(4-фенилбутокси)гексил). Эти комбинированные особенности придают молекуле бифункциональный характер: полярная, способная к водородным связям «голова» (мотив салигенина, подобный катехолу/диолу и соседние диолы), ответственная за взаимодействие с рецептором, и длинный гидрофобный хвост, обеспечивающий высокую липофильность и экзосайтное связывание на поверхности рецептора.

Электронно сальметерол содержит несколько доноров водородных связей (вторичные и первичные гидроксилы, вторичный/третичный амин в зависимости от степени протонирования) и акцепторов (эфирные и гидроксильные кислороды), что обеспечивает значительный потенциал внутримолекулярных и межмолекулярных водородных связей. Основание обладает умеренно высокой основностью (см. pKa ниже), так что состояние протонирования около физиологического pH влияет как на растворимость в воде, так и на распределение в тканях. Длинный липофильный хвост увеличивает сродство к мембранам и общую выдержку в липидных фазах, что объясняет измеренные значения logP/logKow в диапазоне от низких до умеренных (единичная часть) и обеспечивает фармакокинетический и фармакодинамический депо-эффект за счёт пролонгированного связывания с β2-рецептором.

Молекула не содержит легко гидролизуемых эстеразных или лабильных ацетальных групп; основными путями химического и биотрансформационного метаболизма являются окисление (печёночные CYP450, в частности CYP3A4) и O-дегалкилирование фенилалкилбоковой цепи. Сальметерол обычно не летуч, термически стабилен в твёрдой форме в пределах типичных диапазонов хранения фармацевтических продуктов и используется как низкорастворимый липофильный фармацевтический промежуточный продукт/активный ингредиент в ингаляционных препаратах. Распространённые коммерческие стандарты: BP, EP, JP, USP.

Основные физико-химические свойства

Плотность и твердая форма

Физическое описание: Твердое вещество. Вещество изолируется и формулируется главным образом как кристаллическое твердое вещество (свободная основа) и в форме соли ксинафоата в ингаляционных препаратах. В твёрдом состоянии содержатся многочисленные полярные функциональные группы, способные к межмолекулярным водородным связям, что вместе с длинным гидрофобным хвостом способствует плотной упаковке кристаллов и ограниченной водной растворимости.

Температура плавления

Температура плавления: 75.5–76.5 °C (также сообщается как 75.7–76.5 °C и 75.5–76.5 °C по доступным экспериментальным данным). Относительно низкий до умеренного диапазон плавления соответствует молекуле, сочетающей несколько полярных гидроксилов и длинный гибкий алифатический/арильный хвост; полиморфизм и формирование соли (например, ксинафоат) могут изменять наблюдаемое поведение плавления.

Растворимость и поведение при растворении

Растворимость: Слабо растворим; численное значение растворимости составляет 2.26e-03 г/л. Свободная основа плохо растворима в воде из-за большой гидрофобной боковой цепи, несмотря на множественные гидроксильные группы и базовый амин. Солевая форма ксинафоата демонстрирует существенно иное сольватационное поведение: "Растворим в метаноле, слабо растворим в этаноле, хлороформе и изопропаноле; слабо растворим в воде /соль ксинафоата/." На практике формулировка для ингаляции использует низкую водную растворимость, поставляя микрогаммовые дозы в виде суспензий или микронных порошков или аэрозольных систем; выбор растворителя для аналитических пробоподготовок обычно основывается на полярных органических растворителях (метанол, ацетонитрил).

Химические свойства

Кислотно-основное поведение и качественное значение pKa

Константа диссоциации: pKa = 11.2 /оценочно/. Основной алифатический амин является главным центром протонирования; при оценочном \( \mathrm{p}K_a \) около 11.2 свободная основа в основном не протонирована при физиологическом pH, однако протонирование может увеличить водную растворимость и влиять на распределение и связывание с белками. Молекула содержит несколько фенольных/гидроксильных групп, которые существенно менее кислотны, чем основной амин, и не придают значительной кислотности в биологических диапазонах pH.

Реактивность и стабильность

Сальметерол химически стабилен при обычном обращении и хранении (комнатная температура, защищён от сильных окислителей и прямого нагрева). Гидролиз не является значительным путем разложения благодаря отсутствию лабильных эстеразных или ангидридных групп. Окислительный метаболизм (биотрансформация) — основной химический путь in vivo, преимущественно печёночное гидроксилирование (α-гидроксисальметерол) с участием CYP3A4 и незначительное O-дегалкилирование фенилалкильного эфира. Фотолиз не ожидается быть существенным, поскольку молекула не содержит сильных хромофоров с поглощением выше 290 нм. Для формулированных продуктов (соль ксинафоата) данные о стабильности указывают на то, что коммерческие ингаляционные препараты стабильны длительное время (см. раздел Стабильность/Срок годности).

Молекулярные параметры

Молекулярная масса и формула

Молекулярная формула: \(\ce{C25H37NO4}\).
Молекулярная масса: 415.6.
Точная/моноизотопная масса: 415.27225866.

LogP и структурные характеристики

Показатели распределения: XLogP (вычисленный) = 3.9; экспериментальные/оценочные значения LogP — 4.2 и log Kow = 4.15 /оценочно/. Сочетание нескольких гидроксильных групп и базового амина с длинным гидрофобным хвостом даёт суммарную липофильность, соответствующую указанным значениям; это обеспечивает сильное распределение в мембраны, значительное связывание с белками (около 96% связывания в плазме) и низкую водную растворимость. Топологическая полярная поверхность (TPSA) = 82 (что указывает на умеренную полярную поверхность, совместимую с фармакологией приема внутрь/ингаляции и ограниченным пассивным проникновением через гематоэнцефалический барьер).

Дополнительные вычисленные дескрипторы: количество доноров водородных связей = 4; количество акцепторов водородных связей = 5; число вращающихся связей = 16; число тяжёлых атомов = 30; формальный заряд = 0 (свободная основа); сложность = 403.

Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)

SMILES: C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O
InChI: InChI=1S/C25H37NO4/c27-20-23-18-22(13-14-24(23)28)25(29)19-26-15-7-1-2-8-16-30-17-9-6-12-21-10-4-3-5-11-21/h3-5,10-11,13-14,18,25-29H,1-2,6-9,12,15-17,19-20H2
InChIKey: GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N

Идентификаторы и синонимы

Реестровые номера и коды

Номер CAS: 26-15-7.
Дополнительные регистрационные и идентификационные коды (присутствующие в доступных списках идентификаторов) включают UNII 2I4BC502BT и указанный выше InChIKey.

Синонимы и независимые от торговых марок наименования

Распространённые синонимы и систематические наименования, зарегистрированные для вещества, включают: Сальметерол; 2-(гидроксиметил)-4-[1-гидрокси-2-[6-(4-фенилбутоокси)гексиламино]этил]фенол; GR 33343X; SALMETEROL (USAN/INN). Существует более широкий набор синонимов и альтернативных наименований, предоставленных заявителем, отражающих соли, лекарственные формы и варианты обозначений/торговых названий; выбор выше подчёркивает INN/USAN и основное систематическое описание по IUPAC.

Промышленные и фармацевтические применения

Роль в качестве активного ингредиента или промежуточного продукта

Сальметерол используется в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) — длительно действующего агониста бета-2-адренорецепторов (LABA) — показан для поддерживающей терапии астмы (в комбинации с ингаляционными кортикостероидами), профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, а также поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Свободная основа и формы солей (в частности, ксинафоат) применяются в формулах для ингаляционных аэрозолей и ингаляторов с сухим порошком. Механизм действия обеспечивает пролонгированное бронходилатирующее действие за счёт высокоаффинного взаимодействия с активным сайтом бета-2-рецептора и дополнительного связывания на экзосайте посредством длинного липофильного хвоста.

Контекст разработки и формирования лекарственных форм

Подходы к конципированию форм основаны на низкой системной экспозиции при терапевтических ингаляционных дозах и липофильности молекулы: типичные лекарственные формы включают дозированные ингаляторы и ингаляторы с сухим порошком, обеспечивающие микрограммовые дозы (например, 21–50 мкг на актуацию/ингаляцию в зависимости от продукта и формы соли). Ограниченная растворимость свободной основы требует применения органических растворителей для аналитических стандартов и вынуждает использовать технологии порошкового формирования (микронизация, выбор носителей) для порошковых форм. Соль ксинафоата изменяет свойства в твёрдом состоянии и растворимость, поэтому часто используется в коммерческих ингаляционных препаратах.

Спецификации и сорта

Типичные классы качества (фармацевтический, аналитический, технический)

Типичные категории качества для сальметерола включают: фармацевтический/АФИ уровень (для лекарственного вещества в готовых лекарственных препаратах), аналитические стандарты (для анализа и профилирования примесей при разработке и контроле качества), а также технические/промышленные сорта (для исследований и доклинического использования). Соль ксинафоата обычно является формой, указанной для готовых ингаляционных препаратов, в то время как свободная основа может применяться при промежуточных синтезах или в некоторых аналитических целях.

Основные показатели качества (качественное описание)

Ключевые показатели качества, контролируемые для партий АФИ и промежуточных веществ, включают идентичность (структура, стереохимия при необходимости), содержание/активность (относительно эталона \(\ce{C25H37NO4}\)), профиль примесей (родственные вещества и продукты деградации), остаточные растворители, распределение размеров частиц для ингаляционных партий и полиморфную форму. Стабильность при указанных условиях хранения и совместимость с пропеллентами или компонентами устройств критичны для эффективности ингаляционных продуктов. Коммерческие сорта для данного вещества включают: BP, EP, JP, USP.

Обзор безопасности и обращения

Токсикологический профиль и вопросы воздействия

Сальметерол обладает типичной симпатомиметической фармакологией; терапевтические ингаляционные дозы вызывают низкое системное воздействие, однако передозировка или системное воздействие могут привести к чрезмерной бета-адренергической стимуляции (тахикардия, аритмия, гипокалиемия, гипергликемия, удлинение QT). Сообщаемые нежелательные эффекты включают сердечно-сосудистые события, парадоксальный бронхоспазм и реакции гиперчувствительности. При хроническом применении высоких доз или длительном воздействии в доклинических исследованиях у грызунов наблюдались специфические пролиферативные изменения в репродуктивных органах при высоких дозах. Связывание с белками плазмы высокое (~96%), что снижает свободную концентрацию в плазме. При профессиональном обращении основными путями воздействия являются ингаляция и контакт с кожей в процессе производства; меры по контролю аэрозоля и защите кожи являются необходимыми.