Вориконазол (188416-29-7) Физические и химические свойства
Вориконазол
Вориконазол — это триазольный противогрибковый активный фармацевтический ингредиент (АФИ), используемый в фармацевтических исследованиях и производстве, известный селективным ингибированием грибкового стерол-14α-деметилазы и значением в процессах разработки препаратов и аналитических методов.
| Номер CAS | 188416-29-7 |
| Класс веществ | Триазольные противогрибковые препараты |
| Физическая форма | Порошок или кристаллическое твердое вещество |
| Распространенные стандарты | EP, JP, USP |
Вориконазол — синтетический триазольный противогрибковый препарат из класса коназолов; структурально представляет собой дифторафенилзамещённый триазолсодержащий третичный спирт, связанный с фторсодержащим пиримидиновым фрагментом. Молекула сочетает ароматическое фторирование (два атома фтора на одном фенильном кольце и дополнительно один фтор на пиримидиновом кольце) с полярным третичным спиртовым центром и N-связанным 1,2,4-триазолом. Такая организация образует нейтральный гетероатомный каркас со множеством акцепторов водородных связей (гетероциклы и кислород спирта) и одним донором водородной связи (OH третичного спирта), что приводит к умеренной топологической полярной поверхности и ограниченной основности, локализованной на азотах триазола и пиримидина.
С электронно-химической точки зрения, ароматические атомы фтора повышают метаболическую стабильность арильного кольца относительно неферментативного окисления, при этом слегка увеличивая липофильность; триазольное кольцо обеспечивает координационное связывание с центрами железа гема грибковой стерол-14-альфа-деметилазы (CYP51), что лежит в основе активности. Химически третичный спирт не ионизируется при физиологическом pH; гетероциклы слабо основные и не вызывают значительной ионизации в водной среде при нейтральном pH. Общие физико-химические свойства характеризуются умеренной липофильностью, ограниченной водорастворимостью, нейтральным формальным зарядом и восприимчивостью к окислительному метаболизму (N-окислению и гидроксилированию), катализируемому цитохромом P450.
Вориконазол — широко применяемый системный противогрибковый активный фармацевтический ингредиент для лечения инвазивного аспергиллёза, инвазивной кандидозы и других тяжелых грибковых инфекций у иммунокомпрометированных пациентов; выпускается в форме для перорального и парентерального введения, имеет хорошо изученные фармакокинетику и метаболические пути, важные для разработки лекарственных форм и оценки безопасности.
Типичные коммерческие стандарты для этого вещества включают: EP, JP, USP.
Основные физико-химические свойства
Плотность и твердая форма
Физическое описание: Твердое вещество.
Экспериментально установленное значение плотности отсутствует в текущем контексте данных.
Твердое состояние подтверждено рентгеноструктурными исследованиями монокристаллов (см. данные о кристаллической структуре в разделе Химические свойства); типичное фармацевтическое обращение соответствует кристаллической органической малой молекуле, которая может проявлять полиморфизм и требует контроля размера частиц и текучести при разработке лекарственных форм.
Температура плавления
Сообщаемые значения точки плавления: \(134\,^\circ\mathrm{C}\) и диапазон \(127 - 130\,^\circ\mathrm{C}\).
Несколько указаний температуры плавления отражают различные измерения и/или полиморфные вариации и методы измерения; кристалличность и чистота энантиомеров/конформаций влияют на наблюдаемый диапазон плавления.
Растворимость и поведение при растворении
Водная растворимость низкая; количественное значение составляет \(9.78\times 10^{-2}\,\mathrm{г}\,\mathrm{л}^{-1}\).
Низкая собственная водорастворимость вориконазола соответствует нейтральной, умеренно липофильной молекуле (см. LogP/TPSA). В фармакокинетическом контексте абсорбция при пероральном приёме обычно высокая у здоровых взрослых (биодоступность около \(96\%\)) и слабо зависит от pH; однако приём пищи с высоким содержанием жиров снижает максимальную концентрацию (\(C_\mathrm{max}\)) и площадь под кривой (AUC) (задокументировано уменьшение: \(C_\mathrm{max}\) на \(34\%\), AUC на \(24\%\)), что свидетельствует о влиянии разработки лекарственной формы и режима дозирования на системное воздействие. Ограниченная растворимость часто требует применения формуляционных подходов (соли/со-растворители, микронизирование, суспензии или липидные системы) для обеспечения надёжной пероральной или парентеральной доставки.
Химические свойства
Кислотно-основное поведение и качественное значение pKa
Вориконазол практически не ионизируется в физиологическом диапазоне pH: третичный спирт не является кислотным в обычном смысле, а гетероциклические азоты (триазол/пиримидин) слабо основные, что приводит к нейтральному формальному заряду в типичных условиях. Молекула ведёт себя как нейтральная, незаряженная, не являющаяся цвиттер-ионом малая молекула в водных системах, что способствует проницаемости мембран и пероральной биодоступности.
Экспериментально установленное значение pKa отсутствует в текущем контексте данных.
Реакционная способность и стабильность
Вориконазол химически стабилен в нейтральной среде, но является субстратом для окислительных биотрансформаций. Ферментативное N-окисление (преимущественно в области третичного амина/триазольного звена) и ароматическое или бензильное гидроксилирование — основные метаболические пути, катализируемые CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4; основным циркулирующим метаболитом является N-оксид. В небиологическом контексте ароматические C–F связи устойчивы к гидролитическому распаду, а неферментативное окисление ограничено; третичный спирт не подвергается лёгкому гидролизу. Гетероцикл триазола химически устойчив к стандартным технологиям обработки, но может координировать металлические центры в специализированных условиях.
Данные о кристаллической структуре фиксируют моноклинную элементарную ячейку: пространственная группа P 1 21 1 (символ Hall: P 2yb), с параметрами ячейки \(a = 7.5332\), \(b = 8.349\), \(c = 12.989\), \(\alpha = 90.00^\circ\), \(\beta = 100.062^\circ\), \(\gamma = 90.00^\circ\); \(Z = 2\), \(Z' = 1\), фактор остатка \(0.0635\). Представлена рентгеноструктура монокристалла (CCDC 636166), демонстрирующая чёткую упаковку молекул в твёрдом состоянии.
При обращении и хранении следует избегать условий, способствующих сильному окислительному воздействию или длительному нагреву; для детальных данных о стабильности (срок годности, продукты разложения при форсированном деградировании) рекомендуется обращаться к аналитическим отчетам, специфичным для продукта.
Молекулярные параметры
Молекулярная формула и масса
Молекулярная формула: C16H14F3N5O
Молекулярная масса: \(349.31\,\mathrm{г}\,\mathrm{моль}^{-1}\).
Точная/моноизотопная масса: \(349.11504457\) (указано как ExactMass/MonoisotopicMass).
LogP и структурные характеристики
Отчётные коэффициенты распределения: XLogP3-AA = \(1.5\); альтернативное значение LogP указано как \(1\).
Топологическая полярная поверхность (TPSA): \(76.7\).
Доноры водородных связей: \(1\). Акцепторы водородных связей: \(8\). Количество ротируемых связей: \(5\). Формальный заряд: \(0\).
Эти параметры указывают на умеренную липофильность с существенной полярной площадью, обусловленной гетероциклами и третичным спиртом; сочетание умеренного LogP и TPSA соответствует хорошей пассивной проницаемости мембран при ограниченной водорастворимости. Связь с белками крови составляет примерно \(58\%\), что важно для распределения и концентрации свободного препарата.
Структурные идентификаторы (SMILES, InChI)
SMILES: CC@@HC@(C3=C(C=C(C=C3)F)F)O
InChI: InChI=1S/C16H14F3N5O/c1-10(15-14(19)5-20-7-22-15)16(25,6-24-9-21-8-23-24)12-3-2-11(17)4-13(12)18/h2-5,7-10,25H,6H2,1H3/t10-,16+/m0/s1
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
(Идентификаторы приведены дословно, как предоставлены.)
Идентификаторы и синонимы
Регистрационные номера и коды
CAS (основной номер): 188416-29-7
EC номера: 629-701-5; 941-833-8
UNII: JFU09I87TR; USG4B1CD29
ChEMBL: CHEMBL638
DrugBank: DB00582
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
Синонимы и непатентованные наименования
Распространённые синонимы и непатентованные наименования, встречающиеся в информации поставщиков и реестров: Вориконазол; Vfend; UK‑109496; Вориконазолум; NSC‑759888; (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол; VORICONAZOLE [INN/USAN/BAN].
(Выбор синонимов сделан на основании доступной номенклатуры реестров и депонентов; включены торговые наименования и ссылки на фармакопеи, где предоставлены.)
Промышленные и фармацевтические применения
Роль как активного фармацевтического ингредиента или промежуточного продукта
Вориконазол используется в клинической практике как системный триазольный противогрибковый активный фармацевтический ингредиент для лечения инвазивного аспергиллёза, кандидемии у не нейтропенических пациентов, инвазивных кандидозов, устойчивых к флуконазолу (включая C. krusei), а также тяжелых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Он ингибирует грибковую 14-альфа-стеролдеметилазу (CYP51), блокируя синтез эргостерола и подавляя рост грибов. Фармакологически также взаимодействует ингибирующим образом с ферментами цитохрома P450 человека (особенно CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4), что важно при оценке риска лекарственных взаимодействий.
Вориконазол включён в перечень основных противогрибковых препаратов и доступен в форме для приёма внутрь и парентерального введения для клинического применения.
Контексты формирования и разработки
Сообщаемые фармацевтические формы включают парентеральный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (например, флакон по \(200\,\mathrm{mg}\)), порошок для приготовления оральной суспензии (например, \(40\,\mathrm{mg}\) в 1 мл после восстановления) и покрытые плёночной оболочкой таблетки (например, дозировки 50 мг и 200 мг). Низкая водная растворимость требует применения формуляционных стратегий, таких как использование солюбилизирующих вспомогательных веществ, суспензий или подходящих парентеральных носителей для надёжного дозирования; кроме того, клинически наблюдаемый эффект пищи (снижение биодоступности при приёме с жирной пищей) учитывается в рекомендациях по приёму вязальный с приёмом пищи для оптимального всасывания.
Технические условия и сорта
Типичные категории качества (фармацевтическое, аналитическое, техническое)
Типичные категории сортов, применимые к закупкам и контролю качества, включают фармацевтические (фармакопейные) сорта и аналитические эталонные стандарты. Фармакопейные и региональные референтные материалы обычно указываются (EP, JP, USP), соответствуя регуляторным и компендийным системам качества для активных фармацевтических ингредиентов (АФИ).
Указанные коммерческие сорта: EP, JP, USP.
Общие атрибуты качества (качественное описание)
К качественным атрибутам, важным для спецификаций и выпуска, относятся: идентичность (структура, стереохимия), титр (активность по ВЭЖХ), примеси и указанные связанные вещества (включая известные синтетические или продукты разложения), энантиомерное чистота при необходимости, остаточные растворители, содержание влаги, а также размер и морфология частиц, влияющие на свойства формулы. Физическое состояние (полиморфизм/кристалличность) и уровни остаточных катализаторов или реагентов после синтеза также являются критически важными. Сертификаты анализа и фармакопейные монографии обычно используются для определения критериев приемлемости поставок АФИ.
Обзор безопасности и обращения
Токсикологический профиль и вопросы воздействия
Терапия вориконазолом связана с гепатотоксичностью: транзиторное повышение уровня сывороточных аминтрансфераз наблюдается примерно у 11–19% пациентов, примерно у 1% требуется прекращение лечения из-за повышения ALT. Сообщались случаи клинически выраженного острого повреждения печени с вариабельными формами (гепатоцеллюлярными и холестатическими) и типичным восстановлением в течение нескольких недель после отмены препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 58%.
Общие уведомления о рисках указывают на острую пероральную токсичность и специфическую токсичность для мишеневых органов при длительном воздействии; классификации опасности и предупреждающие заявления зарегистрированы в отраслевых уведомлениях. Кроме того, опубликована авторитетная классификация канцерогенности как Группа 1 (канцероген для человека); такие классификации и токсичности для органов следует учитывать при подготовке оценок рисков и разработке мер охраны труда.
Для контроля воздействия требуется стандартное фармацевтическое СИЗ: перчатки, средства защиты глаз и респиратор при возможном образовании пыли или аэрозоля. Минимизируйте контакт с кожей и вдыхание; используйте инженерные меры контроля (местная вытяжка, закрытые системы передачи) и соблюдайте правила надлежащей производственной практики.
Рекомендации по хранению и обращению
Хранить в прохладном, сухом, хорошо проветриваемом помещении, вдали от сильных окислителей и источников тепла; защищать от длительного воздействия света и влаги для сохранения стабильности твердой фазы. Обращаться так, чтобы минимизировать образование пыли и предотвратить выбросы в окружающую среду; должны применяться процедуры сдерживания и контроля разливов при работе с крупными массами АФИ. При очистке, валидации и утилизации отходов соблюдать внутренние инструкции и применимые местные нормативы.
Для детальной информации по опасностям, перевозке и регуляторным требованиям следует обращаться к специализированному паспорту безопасности (SDS) и местному законодательству.
