Cabergolin (21-20-9) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Cabergolin
Vom Ergolin abgeleiteter Dopamin-D2-Rezeptor-Agonist kleiner Molekülgröße, bereitgestellt als fester Wirkstoff (API) für Formulierungs-, analytische und Entwicklungsanwendungen.
| CAS-Nummer | 21-20-9 |
| Familie | Ergolin-Derivate (Dopamin-Agonisten) |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Richtlinien | EP, JP, USP |
Cabergolin ist ein halbsynthetisches Ergolin-Derivat aus der Klasse der N‑Acylharnstoffe; die molekulare Zusammensetzung ist \(\ce{C26H37N5O2}\). Strukturbedingt besteht es aus einem tetracyclischen Ergolin-Kern mit einer Carboxamid-Gruppe an Position 8 (Ergolin-8-carboxamid), die N‑substituiert ist mit einer 3-(Dimethylamino)propyl-Seitenkette und einer Ethylcarbamoyl-Gruppe. Das Molekül enthält eine tertiäre Dialkylamino-Funktion sowie mehrere Amid-/Harnstoffgruppen, die die polare Oberfläche sowie Stellen für Protonierung und hydrolytische Spaltung definieren. Der Ergolin-Kern verleiht ein starres, polycyclisches Gerüst mit definierten Stereozentren (drei definierte atomare Stereozentren berichtet) und relativ geringer konformationeller Flexibilität im Kern, während periphere aliphatische Verknüpfungen rotierbare Bindungen bereitstellen (RotatableBondCount = 8).
Elektronisch zeigt Cabergolin ein gemischtes Profil: Die Dialkylamino-Gruppe verleiht Basizität, während die Harnstoff-/Acylamid-Motive H-Brücken-Donor- und Akzeptor-Kapazität bieten (HBondDonorCount = 2; HBondAcceptorCount = 4) und somit eine moderate topologische polare Oberfläche (TPSA = 71,7 Ų) erzeugen, die mit Membranpermeabilität und ZNS-Durchdringung für ein Molekül dieser Größe kompatibel ist. Berechnete und experimentelle Lipophilie-Werte zeigen eine moderate Lipophilie (XLogP = 3,4; berichteter LogP = 2,6), was ein Gleichgewicht zwischen dem hydrophoben Ergolin-Kern und den polaren Substituenten widerspiegelt. Das Molekül ist in seiner freien Baseform eine neutrale kovalente Einheit (Formalladung = 0).
Pharmakologisch ist Cabergolin ein langwirkender Dopamin-D2-Rezeptor-Agonist mit klinischem Nutzen bei der Behandlung von Hyperprolaktinämie und Parkinson-Symptomatik; es wird als orale Formulierung eingesetzt. Chemisch bestehen die Hauptempfindlichkeiten in der hydrolytischen Spaltung der Acylharnstoff-Bindung und möglichen oxidativen Veränderungen am Ergolin-Kern; metabolische Daten weisen auf einen überwiegenden hepatischen Metabolismus durch Hydrolyse der Acylharnstoff-Bindung statt umfangreicher Cytochrom-P450-Oxidation hin. Gängige kommerzielle Qualitäten umfassen: EP, JP, USP.
Grundlegende physikalisch-chemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Physikalische Beschreibung: Feststoff. Mehrere Einkristallstrukturen und kristallographische Datensätze sind berichtet (CCDC Nummern: 124405, 245288, 246008), die charakterisierte kristalline Formen belegen. Ein experimentell ermittelter numerischer Schüttdichtewert für den Feststoff liegt im aktuellen Datensatz nicht vor.
Schmelzpunkt
Berichteter Schmelzpunktbereich: 102–104 \(\,^\circ\mathrm{C}\). Dieser scharfe Schmelzbereich entspricht einem kristallinen Pharmazeutikum mit geringer Polymorphie, geeignet zur standardisierten Schmelzpunkt-Kontrolle in der Qualitätsbewertung.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Berichtete wässrige Löslichkeit: als „unlöslich“ beschrieben mit einem quantitativen Wert von 6,40e-02 \(\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Die freie Base zeigt bei neutralem pH nur geringe wässrige Löslichkeit; die Protonierung der tertiären Dialkylaminogruppe unter sauren Bedingungen erhöht die wässrige Löslichkeit deutlich, weshalb Salzbildung (oder Formulierungsansätze wie Kostatze, amorphe Dispersionen oder Verwendung von löslichkeitsfördernden Hilfsstoffen) typischerweise notwendig ist, um akzeptable Auflösungsraten für orale feste Darreichungsformen zu erreichen. Lipophilie (LogP-Werte siehe unten) und moderate TPSA deuten darauf hin, dass nach Löslichmachen eine Membranpermeation möglich ist.
Chemische Eigenschaften
Säure-Basen-Verhalten und qualitative pKa
Im vorliegenden Datenkontext steht kein experimentell ermittelter numerischer \(\mathrm{p}K_a\)-Wert für Cabergolin zur Verfügung. Qualitativ ist die 3-(Dimethylamino)propyl-tertiäraminogruppe das primäre basische Zentrum und wird unter sauren bis annähernd physiologischen Bedingungen protoniert, was die wässrige Löslichkeit erhöht. Die Harnstoff-/Acylcarbamoyl-Gruppen sind schwach sauer/basisch und dominieren die Ionisierung bei typischem Formulierungs- oder physiologischem pH nicht.
Reaktivität und Stabilität
Cabergolin ist chemisch anfällig für hydrolytische Spaltung der Acylharnstoff-Bindung; dieser Weg stellt den hauptsächlichen Stoffwechselweg in vivo dar (überwiegende hepatische Hydrolyse). Cytochrom-P450-vermittelte Oxidation wird als minimal beschrieben, was auf eine geringere Anfälligkeit gegenüber oxidativen Biotransformationen im Vergleich zur hydrolytischen Spaltung hinweist. Wie viele Ergolin-Derivate kann der polycyclische Kern gegenüber starken oxidierenden/reduzierenden Bedingungen und extremen pH-Werten empfindlich sein; Formulierung und Lagerung unter neutralen, trockenen Bedingungen minimieren die Degradation. Standardisierte Forced-Degradation-Studien sollten Hydrolyse, oxidative Zersetzung und Photostabilität im Rahmen der Spezifikationen bewerten.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Summenformel
Summenformel: \(\ce{C26H37N5O2}\).
Molekulargewicht (berichtigt): 451,6.
Exakte/monoisotopische Masse: 451,29472544.
LogP und strukturelle Merkmale
Berechneter XLogP: 3,4 (XLogP3-AA).
Berichteter experimenteller LogP: 2,6.
Interpretation: Das Molekül ist moderat lipophil, mit berechneter und gemessener Lipophilie, die mit oraler Bioverfügbarkeit bei geeigneter Formulierung vereinbar ist. TPSA = 71,7 Ų, HBondDonorCount = 2 und HBondAcceptorCount = 4, RotatableBondCount = 8; diese Parameter entsprechen einem relativ arzneimittelähnlichen, jedoch großen kleinen Molekül-Liganden mit Fähigkeit zur ZNS-Penetration. Die molekulare Komplexität ist hoch (Komplexität = 713), was das polycyclische Ergolin-Grundgerüst und die stereochemische Definition (DefinedAtomStereocenterCount = 3) widerspiegelt.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: CCNC(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)N(C1)CC=C
InChI: InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21-20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1,6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1
InChIKey: KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N
(Identifikatoren exakt wie oben angegeben.)
Identifikatoren und Synonyme
Registernummern und Codes
CAS-Registry-Nummer: 21-20-9.
Verwandte CAS-Nummer (Diphosphat): 85329-89-1.
EC-Nummer: 627-031-8.
UNII: LL60K9J05T.
Weitere Registrierungsnummern (wie angegeben): ChEBI: CHEBI:3286; ChEMBL: CHEMBL1201087.
Synonyme und generische Namen
Häufige Synonyme und Freinamen umfassen: cabergoline; Dostinex; Cabaser; FCE‑21336; cabergolina; cabergolinum; Velactis; FCE 21336. Mehrere systematische Nomenklaturen sowie Salzformen (z. B. Diphosphat) sind ebenfalls dokumentiert.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Cabergolin wird als Wirkstoff (API) mit dopaminergen (D2-Rezeptor-Agonist) Eigenschaften verwendet. Therapeutische Indikationen umfassen die Behandlung der Hyperprolaktinämie (z. B. prolaktinproduzierende Adenome) und die symptomatische Behandlung bei Parkinson-Syndromen. Veterinärmedizinische Anwendungen beinhalten die Stillunterdrückung / das abrupte Trockenstellen in der Herdenbewirtschaftung unter veterinärmedizinischer Produktzulassung.
Formulierungs- und Entwicklungszusammenhänge
Orale feste Darreichungsformen (Tabletten) sind die standardmäßigen kommerziellen Präsentationen, wobei Tablettenstärken von 0,5 mg und 1 mg in aufgeführten Formulierungen genannt werden. Aufgrund der niedrigen wässrigen Löslichkeit der freien Base adressieren Formulierungsstrategien für sofortige oder verlaufende Freisetzung im Allgemeinen die Auflösungsrate durch Salzselektion, Partikelgrößenverminderung, Einsatz lösungsvermittelnder Hilfsstoffe oder Formulierung in gut konzipierte orale Feststoffmatrices. Die lange Eliminationshalbwertszeit (berichtete terminale Halbwertszeit ~63–69 Stunden) stützt Dosierungsschemata und ermöglicht eine seltene Dosierung; das Formulierungsdesign muss die pharmakokinetische Persistenz und das potenzielle Risiko der Akkumulation berücksichtigen.
Spezifikationen und Qualitätstypen
Typische Qualitätskategorien (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische kommerzielle Qualitätskategorien für niedermolekulare Wirkstoffe sind anwendbar: pharmazeutisch (pharmakopöal/kommerzieller API-Grad), analytische Referenzstandards sowie technische oder Forschungsgrade für nichtklinische Anwendungen. Die pharmakopöalen Referenzqualitäten, die für Cabergolin dokumentiert sind, umfassen EP, JP und USP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Qualitätsmerkmale, die für Cabergolin-Wirkstoff und Material kritisch sind, umfassen Identität und stereochemische Reinheit (drei definierte Stereozentren), Gehalt/Wirkstärke, Verwandte-Stoffe-Profil (hydrolytische und oxidative Abbauprodukte), Restlösungsmittel, Schwermetalle und mikrobiologische Grenzwerte. Aufgrund der metabolischen Anfälligkeit der Acylharnstoffbindung liegt ein Schwerpunkt der Spezifikation auf der Kontrolle der durch Hydrolyse entstehenden Abbauprodukte. Partikelgrößenverteilung, polymorphe Form und Restlösungsmittelgrenzen sind typische Fertigungskontrollparameter für Tabletten und Referenzstandards.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Meldungen zu Gefahrenklassifizierungen umfassen akute orale Toxizität, Haut- und Augenreizung sowie Reizung der Atemwege (aggregierte Gefahrenhinweise umfassen H302: gesundheitsschädlich beim Verschlucken; H315: verursacht Hautreizungen; H319: verursacht schwere Augenreizung; H335: kann die Atemwege reizen). Pharmakologisch ist Cabergolin ein potenter Dopaminagonist, und systemische Exposition führt zu erwünschten Effekten (z. B. Prolaktinunterdrückung, dopaminerge ZNS-Effekte) sowie unerwünschten Risiken durch Ergolin-Derivate (Klappenherzerkrankungen und fibrotische Reaktionen wurden in klinischen Kontexten berichtet). Klinisch beobachtete Nebenwirkungen umfassen Übelkeit, Schwindel, Hypotonie, Schlafstörungen, periphere Ödeme und neuropsychiatrische Ereignisse; Überdosierung kann Synkopen, Halluzinationen oder vasokonstriktive Komplikationen verursachen. Die Proteinbindung ist moderat (40–42 %).
Wie bei allen Wirkstoffen sind Expositionswege von Bedeutung für die Handhabenden dermaler Kontakt, Einatmen von Staub und unbeabsichtigte Aufnahme. Technische Maßnahmen, gute Laborpraxis und geeignete persönliche Schutzausrüstung reduzieren die berufliche Exposition.
Lagerungs- und Handhabungshinweise
Trocken und gut verschlossen in einem kühlen Umfeld geschützt vor längerem Feuchtigkeits- und Lichteinfluss lagern. Starke Oxidationsmittel und extreme pH-Werte vermeiden. Standardmaßnahmen zur Staubvermeidung anwenden und bei Handhabung von Pulvern im größeren Maßstab geeignete lokale Absaugung bereitstellen. Für detaillierte Gefahren-, Transport- und Regulierungsinformationen sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) und die lokale Gesetzgebung konsultieren.
