Guanfacin (29110-47-2) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Guanfacin
Ein kleinerer Wirkstoff (API), selektiver alpha-2-adrenerger Agonist, verwendet in der pharmazeutischen Entwicklung und Herstellung zur Entwicklung, Formulierung und analytischen Qualitätskontrolle antihypertensiver und ADHD-Präparate.
| CAS-Nummer | 29110-47-2 |
| Familie | Acetamide (Arylacetamide) |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Gängige Qualitäten | BP, EP, USP |
Guanfacin ist ein kleiner, zentral wirkender adrenerger alpha-2A-Rezeptor-Agonist aus der strukturellen Klasse der Acetamide/Guanidine. Strukturell handelt es sich um ein N-(diaminomethylidene)acetamid, substituiert mit einem 2,6-Dichlorphenyl-Ring; die neutrale freie Base hat die Molekularformel \(\ce{C9H9Cl2N3O}\). Das Molekül kombiniert einen relativ elektronendichten aromatischen Ring (Dichlorphenyl) mit einer stark polaren amidin-/guanidinähnlichen Funktionalität, die durch einen Acetamid-Spacer verbunden ist, was ein zwitterionfähiges Muster von Wasserstoffbrückenbindung und Protonierung unter sauren Bedingungen erzeugt.
Elektronisch und konformationell zeigt die Verbindung zwei Wasserstoffbrückendonoren und einen Wasserstoffbrückenakzeptor mit einer topologischen polaren Oberfläche von 81,5 Ų sowie nur zwei rotationsfähigen Bindungen. Diese Eigenschaften führen zu einer moderaten Polarität und begrenzten konformationellen Flexibilität. Gemessene und berechnete Verteilungskoeffizienten variieren je nach Methode (siehe Molekulare Parameter), deuten jedoch insgesamt auf eine mäßige Lipophilie hin, die mit einer ZNS-Exposition bei geeigneter Formulierung vereinbar ist. Das amidin-/guanidinähnliche Zentrum verleiht basischen Charakter; der Wirkstoff wird üblicherweise entweder als freie Base oder als besser wasserlösliches Monohydrochloridsalz gehandhabt und formuliert.
Häufige kommerzielle Qualitätsangaben für diesen Stoff umfassen: BP, EP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Physikalische Beschreibung: Feststoff. Kristallographische Daten sind verfügbar (CCDC-Nummer 267877 und zugehörige Kristallstruktur-Einträge), die einen definierten kristallinen Festkörperzustand der freien Base unter Bedingungen der Strukturbestimmung belegen. Ein experimentell bestimmter Schüttdichtewert für das Pulver oder Einzelkristall liegt im aktuellen Datenkontext nicht vor.
Schmelzpunkt
Im Datenbestand finden sich mehrere experimentelle Schmelzintervallen: 213–216 °C und 225–227 °C. Diese Schwankungen sind typisch und können durch Probenform, Reinheit, Analysemethode, Messatmosphäre oder das Vorhandensein verschiedener Festkörperformen (freie Base versus Salz/Polymorph) bedingt sein. Das zugehörige Monohydrochloridsalz wird separat aufgeführt (verwandte CAS 29110-48-3) und kann ein abweichendes thermisches Verhalten zeigen.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Löslichkeitseinträge im aktuellen Datenkontext umfassen "1 mg/mL" und "1.39e-01 g/L". Diese entsprechen einer ungefähren wässrigen Löslichkeit im Bereich von 10^-3 bis 10^-1 g·L^-1, abhängig von Probenform und Messbedingungen (äquivalent ausgedrückt als \(1\ \mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\) und \(1.39\times10^{-1}\ \mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\)). Die freie Base besitzt eine begrenzte wässrige Löslichkeit; die Umwandlung in das Monohydrochloridsalz ist ein Standardverfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit für Formulierungs- und analytische Zwecke. Die Löslichkeit ist aufgrund der Protonierung des amidin-/guanidinähnlichen Zentrums stark pH-abhängig.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa
Guanfacin enthält eine protonierbare amidin-/guanidinähnliche Funktionalität; dementsprechend liegt es als freie Base vor und bildet besser wasserlösliche protonierte Salzformen (z. B. Monohydrochlorid). Ein experimentell etablierter numerischer \(\mathrm{p}K_a\)-Wert für das Hauptprotonierungsgleichgewicht steht im aktuellen Datenkontext nicht zur Verfügung.
Reaktivität und Stabilität
Als Acetamid mit basischer amidiner Substituente ist Guanfacin unter routinemäßigen Laborbedingungen und bei Lagerung im festen Zustand chemisch stabil. Im biologischen System erfolgt ein oxidativer Metabolismus: enzymatische Oxidation durch CYP3A4 führt zu 3-Hydroxyguanfacin, das anschließend konjugiert wird (Glucuronidierung oder Sulfatierung). Aus präparativer und verfahrenstechnischer Sicht sind Standardvorsichtsmaßnahmen zu beachten, um starke Hydrolyse oder extreme oxidative Bedingungen zu vermeiden; die Salzbildung (Hydrochlorid) verbessert die wässrige Stabilität und Handhabung für pharmazeutische Formulierungen.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
- Molekülformel: \(\ce{C9H9Cl2N3O}\)
- Molekulargewicht: 246,09 g·mol^-1
LogP und Strukturelle Merkmale
- XLogP3‑AA: 2 (berechnet)
- Experimentelle LogP-Werte vorliegend: 0,857 und 1,7
- Topologische polare Oberfläche (TPSA): 81,5 Ų
- Wasserstoffbrückendonoren: 2
- Wasserstoffbrückenakzeptoren: 1
- Anzahl rotierbarer Bindungen: 2
Diese Kenngrößen deuten auf eine moderate Lipophilie bei gleichzeitig signifikanter polarer Oberfläche hin. Das Verhältnis von XLogP zu TPSA sowie das Vorhandensein der protonierbaren amidin-/guanidin-Funktionalität unterstützen die ZNS-Exposition bei geeignet konzipierten Formulierungen und ermöglichen gleichzeitig die Salzbildung zur Verbesserung der AQU-Löslichkeit.
Struktur-Identifikatoren (SMILES, InChI)
- SMILES:
C1=CC(=C(C(=C1)Cl)CC(=O)N=C(N)N)Cl - InChI:
InChI=1S/C9H9Cl2N3O/c10-6-2-1-3-7(11)5(6)4-8(15)14-9(12)13/h1-3H,4H2,(H4,12,13,14,15) - InChIKey:
INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N
Identifikatoren und Synonyme
Registernummern und Codes
- CAS-Nummer: 29110-47-2
- Verwandte CAS (Monohydrochlorid): 29110-48-3
- Gemeinschaftsnummer (EC): 249-442-8
- UNII: 30OMY4G3MK
- ChEBI: CHEBI:5558
- ChEMBL: CHEMBL862
- DrugBank: DB01018
- InChIKey: INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N
Synonyme und generische Bezeichnungen
Ausgewählte Synonyme und alternative Bezeichnungen im vorliegenden Informationsbestand umfassen: Guanfacin; N-(diaminomethylidene)-2-(2,6-dichlorphenyl)acetamid; N‑carbamimidoyl‑2‑(2,6‑dichlorphenyl)acetamid; BS 100‑141; Estulic; Tenex; Guanfacine hydrochloride; Guanfacina; Guanfacinum. (Diese Namen spiegeln INN, eingetragene Synonyme und registrierte Bezeichnungen aus pharmazeutischen und chemischen Kontexten wider.)
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Guanfacin ist ein zugelassener Wirkstoff (API), der als zentral wirkender alpha-2-adrenerger Agonist eingesetzt wird. Klinisch ist er für die Behandlung von Hypertonie und in Retardformulierungen für die Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten zugelassen. Der Wirkstoff wird als freie Base und üblicherweise als Monohydrochloridsalz in Arzneimitteln verwendet.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Pharmakokinetische Eigenschaften, die für Formulierung und Entwicklung relevant sind und in den Daten dokumentiert werden, umfassen eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 80 %, eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von 17 Stunden (berichtet wird ein Bereich von 10–30 Stunden), ein Verteilungsvolumen von 6,3 L·kg^-1 sowie eine Plasmaeiweißbindung von ca. 70 %. Sowohl sofortfreisetzende als auch retardierte orale Darreichungsformen wurden charakterisiert (Beispiele für Cmax- und Tmax-Werte bestimmter Dosen sind in klinischen Pharmakologiesummaries enthalten). Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über CYP3A4 zu 3-Hydroxyguanfacin mit anschließender Konjugation. Diese Eigenschaften beeinflussen die Auswahl der Salzform, des Freisetzungsprofils und des Dosierungsschemas während der Entwicklung.
Spezifikationen und Qualitätsgrade
Typische Gradearten (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische kommerzielle Qualitätskategorien, die für einen Wirkstoff wie Guanfacin gelten, umfassen den pharmazeutischen Grad (für formulierte Arzneimittel), den analytischen Grad (für Verunreinigungsprofile und Methodentwicklung) sowie den technischen Grad (für Forschungs- und nicht-klinische Anwendungen). Wo formale pharmakopöale Monographien Anwendung finden, wird pharmazeutisches Material gegen die entsprechenden vorgeschriebenen Kriterien des jeweiligen Marktes analysiert und freigegeben.
Dokumentierte kommerzielle Grade: BP, EP, USP.
Allgemeine Qualitätsattribute (Qualitative Beschreibung)
Wesentliche Qualitätsattribute für Guanfacin-Rohstoffe und Salze umfassen Identität (Struktur und Stereochemie, falls zutreffend), Gehalt/Wirkstärke, Restlösungsmittel, anorganische und organische Verunreinigungen (einschließlich Verwandter Substanzen), Wassergehalt, Partikelgrößenverteilung (beeinflusst die Löslichkeit) sowie mikrobiologische Grenzwerte für spezifische Anwendungen. Die Auswahl der Salzform (Monohydrochlorid) ist eine zentrale Qualitätsentscheidung, wenn die Wasserlöslichkeit und die Kristallform entscheidend für die Leistungsfähigkeit sind.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Humanpharmakologische und klinische Sicherheitsanmerkungen weisen auf eine zentrale alpha-2-adrenerge Agonistenaktivität mit erwarteten pharmakodynamischen Effekten wie potenzielle Hypotonie und Bradykardie hin; Patienten werden hinsichtlich eines Synkopenrisikos bei klinischer Anwendung aufgeklärt. Klinische Daten fassen zusammen, dass keine konsistente Assoziation mit klinisch erkennbaren Leberschäden unter therapeutischer Anwendung besteht. In den Gefahrenübersichten enthaltene toxikologische Klassifikationsangaben umfassen akute orale Toxizität sowie Reproduktions- und Organtoxizitätskategorien – diese beruhen auf aggregierten Gefahrenhinweisen und können vom Verunreinigungsprofil und spezifischen Formulierungen abhängen.
Als allgemeine Vorsichtsmaßnahme im Umgang mit dem festen chemischen Stoff: Verschlucken, Einatmen von Staub und längeren Hautkontakt vermeiden; geeignete technische Schutzmaßnahmen und persönliche Schutzausrüstung (PSA) wie Handschuhe, Augenschutz und Laborkittel in Labor- und Verarbeitungsumgebungen verwenden. Freisetzungen in die Umwelt begrenzen und eine Einleitung in Gewässer ohne angemessene Behandlung vermeiden, entsprechend den Angaben zu aquatischen Risiken.
Lager- und Handhabungsrichtlinien
An einem kühlen, trockenen, gut belüfteten Ort in fest verschlossenen Behältern lagern, geschützt vor direkter Sonneneinstrahlung und starken Oxidationsmitteln. Feststoffe in kristalliner Form sollten unter Bedingungen gelagert werden, die je nach Formulierung oder analytischen SOPs anhydrierte Zustände erhalten. Für detaillierte Gefahren-, Transport- und gesetzliche Hinweise konsultieren Sie das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie die jeweils gültigen lokalen Vorschriften.
