Duloxetin (18-10-5) Physikalische und chemische Eigenschaften
Duloxetin
Kleines Molekül als SNRI-Wirkstoff, verwendet in der Wirkstoffentwicklung, Formulierungs- und analytischen Arbeitsabläufen.
| CAS-Nummer | 18-10-5 |
| Stoffklasse | Serotonin–Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Qualitätsgrade | EP, USP |
Duloxetin ist ein kleines pharmazeutisches Molekül aus der Strukturklasse der aryl-ether-substituierten Phenyl/Heteroarylpropanamin-Antidepressiva (selektive Serotonin–Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, SNRI). Das Molekül enthält einen substituierten Naphthyl-ether, der an ein chirales, N-methyl-3-propanamin mit einer Thiophen-Substituente gebunden ist; die Struktur besitzt ein definiertes Stereozentrum (S-Enantiomer in der aktiven Form) und eine ionisierbare sekundäre Aminogruppe. Wichtige elektronische Merkmale sind ein unpolares, polyzyklisches Naphthalin-Chromophor, das zur Lipophilie beiträgt, sowie ein lokalisierter basischer Mittelpunkt (die sekundäre Aminogruppe), der unter physiologischen/saure Bedingungen protoniert wird und leicht isolierbare Salzformen (insbesondere das Hydrochlorid) bildet, die in oralen Formulierungen verwendet werden.
Funktionell ist die Verbindung mäßig lipophil (LogP-Werte um 4), weist in der freien Base nur geringe Wasserlöslichkeit auf und besitzt eine topologische polare Oberflächenfläche, die eine gute Penetration des zentralen Nervensystems begünstigt. Das basische Amin zeigt einen messbaren Dissoziationskonstantenwert in Mischlösungssystemen, und das Molekül ist chemisch anfällig für säurevermittelte Hydrolysewege, die die orale Bioverfügbarkeit vermindern können, sofern keine Formulierungsmaßnahmen (z. B. magensaftresistente Beschichtung, Salzbildung) getroffen werden. Die Naphthylgruppe ist ein wahrscheinlicher Angriffspunkt für oxidativen Metabolismus sowie photochemischen/oxidativen Abbau unter Zwangsbedingungen, während der tertiary Schwefel-haltige Heterocycl (Thiophen) zur aromatischen Stabilisierung beiträgt.
Pharmazeutisch wird Duloxetin weitverbreitet als oraler Wirkstoff bei Stimmungs- und chronischen Schmerzindikationen verwendet; das Hydrochloridsalz ist die übliche Formulierungsversion in Arzneimitteln. Übliche kommerzielle Qualitätsgrade für diesen Stoff sind: EP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Physikalische Beschreibung: Feststoff; beschrieben als weiß bis leicht bräunlich-weißer Feststoff. Ein experimentell ermittelter Wert für die kristalline oder Schüttdichte der freien Base liegt im vorliegenden Datensatz nicht vor. Ein Flammpunkt von 9,7 °C (49,5 °F) (geschlossenes Gefäß) wurde für eine Materialform angegeben, was auf Brandgefahren bei flüchtigen oder lösemittelbelasteten Formen während Handhabung und Verarbeitung hinweist.
Schmelzpunkt
Ein experimentell ermittelter Wert für diese Eigenschaft ist im vorliegenden Datensatz nicht verfügbar.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Gemeldete Wasserlöslichkeit (freie Base, experimenteller Kontext nicht spezifiziert): \(2{,}96 \times 10^{-3}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Die freie Base ist somit nur schwer in Wasser löslich; pharmakologisch relevante Formulierungen nutzen das Hydrochloridsalz zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und zur Ermöglichung reproduzierbarer oraler Dosierung. Das Molekül ist als hydrolyseanfällig in sauren Umgebungen beschrieben; diese chemische Empfindlichkeit hat praktische Formulierungsfolgen (es werden magensaftresistente Überzüge oder Salzformen verwendet, um das Arzneimittel während der Magenpassage zu schützen). Experimentell gemessene Partitionierungsparameter entsprechen einer mittelstark bis starken Lipophilie (siehe LogP-Einträge unten), was mit langsamer Auflösung in wässrigen Medien für die nichtsalzförmige Substanz und einer Tendenz zu starker Proteinbindung im Plasma korreliert.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa
Das Molekül enthält eine protonierbare sekundäre Aminogruppe. Ein gemeldeter Dissoziationskonstantenwert in einer Dimethylformamid:Wasser (66:34) Mischung beträgt \(\mathrm{p}K_a = 9{,}6\). In physiologischen wässrigen Medien ist der basische Mittelpunkt bei neutralem pH überwiegend protoniert, was die Bildung wasserlöslicher Salze (z. B. Hydrochlorid) begünstigt. Die Salzwahl und pH-Steuerung sind daher wichtige Möglichkeiten, um Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Resorption zu beeinflussen.
Reaktivität und Stabilität
Duloxetin gilt unter empfohlenen Lagerbedingungen als stabil. Chemische Reaktivitätsaspekte aus experimentellen Zusammenfassungen und Sicherheitsdaten umfassen Unvereinbarkeiten mit starken Oxidationsmitteln, starken Reduktionsmitteln, starken Säuren, Säurechloriden/-anhydriden sowie Alkalimetallen. Das Vorhandensein eines Naphthalin-Chromophors deutet auf Anfälligkeit gegenüber Photodegradation (direkte Photolyse) unter UV-Bestrahlung und metabolischer Oxidation hin (Naphthyl-Hydroxylierung ist ein wichtiger Stoffwechselweg). Säurevermittelte Hydrolyse ist eine praktische Stabilitätsproblematik für die freie Base während Formulierung und Verabreichung. Für Verarbeitung und Notfallmaßnahmen wird der Einsatz von explosionsgeschützter Ausrüstung und die Kontrolle von Zündquellen empfohlen, aufgrund von Entflammbarkeit und Dampfrisiken bestimmter Materialpräparate.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Summenformel
- Summenformel: C18H19NOS
- Molekulargewicht: 297,4 (Einheit: \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\))
- Exakte/monoisotopische Masse: 297.11873540
LogP und Strukturmerkmale
- Berechneter XLogP3 (Deskriptor): 4,3
- Experimenteller/anderweitig gemeldeter LogP: 4
Diese Werte weisen auf eine mittelstark bis stark lipophile Eigenschaft hin, was mit den polyaromatischen Naphthyl- und Thiophen-Substituenten übereinstimmt. Die topologische polare Oberfläche (TPSA) beträgt 49,5 \(\text{Å}^2\), ein Wert, der mit der Penetration ins zentrale Nervensystem verträglich ist. Wasserstoffbrücken-Zähler: Donor = 1, Akzeptor = 3; Anzahl der drehbaren Bindungen = 6. Hohe Proteinbindung (>90% berichtet) und ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (berichtet Vd ≈ 1620–1800 L) entsprechen dem lipophilen Profil und der umfangreichen Gewebeverteilung.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: CNCCC@@HOC2=CC=CC3=CC=CC=C32
InChI: InChI=1S/C18H19NOS/c1-19-12-11-17(18-10-5-13-21-18)20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15(14)16/h2-10,13,17,19H,11-12H2,1H3/t17-/m0/s1
InChIKey: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N
Identifikatoren und Synonyme
Registrierungsnummern und Codes
- CAS-Nummer: 18-10-5
- EC-Nummer: 601-438-0
- UNII: O5TNM5N07U
- ChEBI: CHEBI:36795
- ChEMBL: CHEMBL1175
- DrugBank: DB00476
- ATC-Code: N06AX21
(Weitere Registrierungskennungen und Datenbankzugangscodes sind in Produkt- und regulatorischer Dokumentation verfügbar.)
Synonyme und generische Bezeichnungen
Übliche Synonyme und systematische Bezeichnungen für die Verbindung umfassen: Duloxetin; (S)-Duloxetin; LY248686; (3S)-N-methyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amin; duloxetina; Yentreve. Hinweis: Pharmazeutische Produkte werden typischerweise als Duloxetin-Hydrochloridsalz in Arzneiformen geliefert.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Duloxetin wird als Wirkstoff (API) in systemischen oralen Arzneimitteln eingesetzt, die auf die Behandlung der Major Depression, generalisierten Angststörung und verschiedener chronischer Schmerzsyndrome (einschließlich diabetischer peripherer Neuropathie, Fibromyalgie und chronischer muskuloskelettaler Schmerzen) abzielen. In einigen Zulassungsgebieten wird es auch zur Behandlung von Belastungs‐Harninkontinenz bei Frauen verwendet. Die Hydrochloridsalzform ist die in vermarkteten Produkten eingesetzte Formulierung.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Zentrale Formulierungsüberlegungen ergeben sich aus der geringen wässrigen Löslichkeit der freien Base, der Anfälligkeit für säurevermittelte Zersetzung unter Magenbedingungen und der moderat-hohen Lipophilie des Moleküls. Typische pharmazeutische Strategien umfassen die Umsetzung in das Hydrochloridsalz zur Erhöhung der wässrigen Löslichkeit sowie den Einsatz von magensaftresistenten Beschichtungen oder modifizierten Freisetzungsformen, um die Gastrikolysen zu verringern und die Resorptionskinetik zu steuern. Die orale Bioverfügbarkeit wird mit ca. 50 % bei erheblicher interindividueller Variabilität angegeben; Tmax kann durch Formulierungsfaktoren und Nahrungsaufnahme verzögert werden. Der ausgeprägte hepatische Metabolismus (vor allem CYP1A2 und CYP2D6) steuert die Elimination und informiert das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen während der Entwicklung.
Spezifikationen und Qualitätsgrade
Typische Grade (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Im kommerziellen Lieferketten werden Duloxetin-Materialien in pharmazeutischer Qualität verwendet, die als API vorgesehen sind, sowie als analytische Referenzstandards. Übliche Qualitätsgrade umfassen pharmazeutischen Grad (für die Herstellung von Arzneimitteln) sowie analytische und technische Grade für Qualitätskontrolle und Forschung. Der Stoff wird in pharmakologisch akzeptablen Salzformen (meist Hydrochlorid) für die Produktion und Formulierung bereitgestellt.
Gemeldete kommerzielle Grade: EP, USP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Qualitätsmerkmale, die bei der Herstellung von Wirkstoffen und Hilfsstoffen kontrolliert werden, umfassen Identität, Gehalt/Wirkstärke, Verwandte Substanzen/Verunreinigungsprofil (einschließlich Restlösungsmittel und prozessbedingter Verunreinigungen), enantiomere Reinheit (definierter Stereozentrum), Partikelgröße/-verteilung für die Verarbeitung von festen Darreichungsformen sowie Rest-Gegenionen bei Salzen. Aufgrund der Neigung der Substanz zu säurevermittelten Umwandlungen und oxidativem Metabolismus adressieren die Spezifikationen typischerweise stabilitätsbezogene Zersetzungsprodukte und Photostabilität. Analysenzertifikate und chargenspezifische Dokumentationen werden verwendet, um Rückverfolgbarkeit und Konformität mit den pharmakopöischen oder Käufer-Spezifikationen zu gewährleisten.
Sicherheit und Handhabung – Übersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Duloxetin besitzt pharmakologische Aktivität, die mit der Hemmung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme zusammenhängt; klinisch relevante Sicherheitsbedenken bei beruflicher und klinischer Exposition umfassen das Hepatotoxizitätsrisiko, serotonerge Toxizität (Serotonin-Syndrom) bei gleichzeitiger Gabe weiterer serotonerger Wirkstoffe sowie neuropsychiatrische Effekte, die eine klinische Überwachung der Patienten erfordern. Gemeldete akute orale LD50-Werte bei Nagetieren: oral, Ratte LD50 männlich = \(491\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\); weiblich = \(279\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\). Die Verbindung ist stark proteinbindend (>90 %) und wird vorwiegend hepatisch metabolisiert; Personen mit Leberfunktionsstörung zeigen deutlich erhöhte Exposition und verringerte Clearance. Überdosierungen können zu ZNS-Depression, Krampfanfällen, Serotonin-Syndrom, autonomen Instabilitäten und in schweren Fällen zu tödlichem Ausgang führen.
Da Duloxetin ein Wirkstoff ist, sind unkontrollierte Freisetzungen in die Umwelt zu vermeiden, und die entsprechenden Vorschriften zur Entsorgung pharmazeutischer Abfälle sind zu beachten. Für den klinischen Gebrauch sind etablierte Warnhinweise zu Class-Effekten von Antidepressiva und Suizidrisiko in bestimmten Altersgruppen Teil der Produktkennzeichnung und des klinischen Risikomanagements.
Lagerungs- und Handhabungsempfehlungen
Empfohlene Lagerbedingungen für Materialhandhabung und Langzeitlagerung sind das luftdichte Verschließen der Behälter an einem trockenen, gut belüfteten Ort; für einige Materialpräsentationen wird eine empfohlene Lagertemperatur von −20 °C angegeben. Für Herstellungs- und Laborprozesse sind die üblichen pharmazeutischen GMP-Kontrollen einzuhalten: technische Maßnahmen zur Begrenzung der Inhalationsexposition, geschlossene Systeme soweit möglich und geeignete lokale Absaugungen. Persönliche Schutzausrüstung (PSA) für den Umgang umfasst chemikalienbeständige Handschuhe, Augen-/Gesichtsschutz sowie Schutzkleidung; bei möglicher luftgetragener Exposition ist geeigneter Atemschutz mit Zertifizierung zu verwenden. Bei Verschüttungen sind Zündquellen zu entfernen, der Bereich zu belüften, Freisetzungen in Abflüsse zu vermeiden und das Material mit nicht funkenbildenden Werkzeugen in geeignete Behältnisse zur Entsorgung gemäß lokalen Vorschriften zu sammeln.
Zur Behandlung akuter Expositionen: Es existiert kein spezifisches Antidot für Duloxetin; die Therapie erfolgt unterstützend und symptomatisch. Bei Verdacht auf serotonerge Toxizität können Serotoninantagonisten und aggressive supportive Maßnahmen erforderlich sein. Für detaillierte Gefahren-, Transport- und Regulierungsinformationen sollten Anwender auf das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) und die jeweils geltenden lokalen Vorschriften zurückgreifen.
