Linagliptin (31-12-8) Physikalische und chemische Eigenschaften
Linagliptin
Kleinmolekularer Wirkstoff: ein xanthinabgeleiteter DPP‑4-Inhibitor, der für pharmazeutische Formulierungen, analytische Entwicklung und Qualitätskontrollaktivitäten bereitgestellt wird.
| CAS-Nummer | 31-12-8 |
| Familie | Xanthine (DPP‑4-Inhibitor) |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Gängige Reinheitsgrade | EP, USP |
Linagliptin ist ein kleinmolekularer Dihydropurin-dion-(xanthinähnlicher) Derivat mit einem substituierten Chinazolin- und einer Aminopiperidin-Seitenkette. Die Summenformel lautet \(\ce{C25H28N8O2}\), und die Struktur umfasst einen Purin-2,6-dion-Kern, der an definierten Positionen substituiert ist und ein starres, heteroatomreiches Gerüst mit einem einzelnen definierten Stereozentrum (R-Enantiomer) bildet. Wesentliche strukturelle Merkmale sind ein N,N-dialkylierter Xanthin-Kern, ein 4-Methylchinazolinylmethyl-Substituent, eine But-2-ynyl-Seitenkette und ein tertiäres Aminopiperidin; diese verleihen eine Kombination aus aromatischen und basischen Heterocyclen mit einem polaren tertiären Amin sowie einer begrenzten Anzahl an rotierbaren Bindungen (Anzahl rotierbarer Bindungen = 4).
Elektronisch und funktionell ist das Molekül polyheterozyklisch und an lokalisierten Bereichen amphoter: Die Purin-dion-Einheit trägt Wasserstoffbrücken-Akzeptor- und -Donor-Kapazität bei (Anzahl Wasserstoffbrückendonoren = 1; Anzahl Wasserstoffbrückenakzeptoren = 7), und das tertiäre Aminopiperidin liefert ein basisches Zentrum mit messbarem Protonierungsverhalten (\(\mathrm{p}K_a\)-Werte siehe unten). Die berechnete topologische polare Oberflächenfläche (TPSA = 113 Ų) zusammen mit einem gemessenen XLogP von 1,9 weisen auf moderate Gesamtpolarität mit ausreichender Lipophilie für passive Membranpermeation hin, jedoch mit signifikanter polarer Oberfläche, die die Löslichkeit in rein wässrigen Medien begrenzen kann. Das Molekül wird typischerweise als kristalliner weißlich-gelber Feststoff isoliert und ist leicht hygroskopisch.
Pharmakokinetisch und industriell relevante Eigenschaften umfassen orale Bioverfügbarkeit sowie ein Gewebeverteilungsprofil, das durch konzentrationsabhängige Proteinbindung beeinflusst wird. Klinisch wird es als oral verabreichter DPP‑4-(Dipeptidylpeptidase‑4)-Inhibitor zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus eingesetzt und in oralen Tablettenformulierungen geliefert; Kombinationspräparate mit Metformin und anderen Wirkstoffen besitzen etablierte Zulassungen. Übliche kommerzielle Reinheitsgrade für diese Substanz sind: EP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Ein experimentell ermittelter Wert für diese Eigenschaft liegt im vorliegenden Datenkontext nicht vor.
Die Substanz wird als weißer bis gelblicher Feststoff sowie als kristalliner Feststoff beschrieben; leichte Hygroskopizität wird angegeben. Kristalline Form und Partikeleigenschaften (Polymorphismus, Partikelgröße) sind wichtig für nachgelagerte Formulierungsschritte und können Löslichkeitsverhalten und Tablettenpressbarkeit beeinflussen.
Schmelzpunkt
Gemeldete Schmelzpunktwerte im Datenkontext liegen bei 190–196 und 202 \(\mathrm{^\circ C}\). Das Vorhandensein zweier Schmelzbereichsangaben lässt Messungen an unterschiedlichen Feststoffformen oder mit verschiedenen Messprotokollen vermuten; zur Spezifikation sollten bestätigende DSC- oder Kapillarschmelzpunktdaten verwendet werden.
Löslichkeit und Lösungsverhalten
Die wässrige Löslichkeit wird mit <1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\) angegeben, was eine geringe intrinsische Wassermischbarkeit bei Raumtemperatur bedeutet. Die Löslichkeit in gängigen organischen Lösungsmitteln lautet: löslich in Methanol; mäßig löslich in Ethanol; sehr gering löslich in Isopropanol (Alkohol). Die Kombination aus niedriger wässriger Löslichkeit und moderater Lipophilie legt Formulierungsstrategien wie Salzbildung, Partikelgrößenverkleinerung, Feststoffdispersionen oder den Einsatz löslichkeitsverbessernder Hilfsstoffe nahe, insbesondere für sofort freisetzende oder kontrolliert freisetzende orale Darreichungsformen. Die leichte Hygroskopizität sollte bei der Verpackungswahl und Trockenhaltung berücksichtigt werden.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa-Werte
Gemeldete Dissoziations-(Protonierungs-)konstanten: \(\mathrm{p}K_{a1} = 1,9\); \(\mathrm{p}K_{a2} = 8,6\). Der höhere \(\mathrm{p}K_a\) (8,6) entspricht einem basischen Zentrum (tertiäres Aminopiperidin), das bei physiologischem pH (7,4) überwiegend protoniert vorliegt und somit unter physiologischen Bedingungen eine vorherrschend kationische Form bildet. Der niedrigere \(\mathrm{p}K_a\) (1,9) beschreibt eine deutlich schwächere Säure/Base-Stelle, die bei physiologischem pH praktisch deprotoniert ist. Diese Protonierungszustände beeinflussen die wässrige Löslichkeit, Membranpermeation, Proteinbindung und Umweltspeziesbildung.
Reaktivität und Stabilität
Gemeldete Stabilitätsanmerkungen: stabil bei bestimmungsgemäßer Lagerung; starke Oxidationsmittel vermeiden. Thermische Zersetzung kann giftige Gase wie Kohlenmonoxid, Kohlendioxid und Stickoxide freisetzen. Das Molekül enthält keine leicht hydrolysierbaren Ester- oder Anhydridbindungen, sodass Hydrolyse unter neutralen Bedingungen kein bedeutender Abbauweg ist; oxidative Mechanismen und oxidativer Metabolismus stellen die Hauptchemielabilitäten dar. Die leichte Hygroskopizität impliziert begrenzte Feuchtigkeitsaufnahme; daher wird Feuchtigkeitskontrolle während Lagerung und Verarbeitung empfohlen. Für Feststoffstabilität sind standardmäßige pharmazeutische Stabilitätstests (Hitze, Feuchtigkeit, Licht, oxidative Atmosphäre) geeignet, um Abbauwege und Verunreinigungsprofile zu ermitteln.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
- Molekularformel: \(\ce{C25H28N8O2}\)
- Molekulargewicht: 472,5 (laut Angabe)
- Exakte/monoisotopische Masse: 472,23352217
- Formalladung: 0
- Anzahl schwerer Atome: 35
- Komplexität: 885
Diese Werte definieren Masse und Zusammensetzung für analytische Methoden, Dosierungsberechnungen und massenspektrometrische Ablaufprozesse.
LogP und strukturelle Merkmale
- XLogP (berechnet): 1,9
- TPSA: 113
- Anzahl Wasserstoffbrückendonoren: 1
- Anzahl Wasserstoffbrückenakzeptoren: 7
- Anzahl rotierbarer Bindungen: 4
- Definierte atomare Stereozentren: 1 (ein chirales Zentrum; klinisch als R-Enantiomer verwendet)
Die Kombination aus moderatem berechnetem LogP und signifikanter TPSA fördert die orale Absorption trotz substantieller polarer Oberfläche; die Plasmaproteinbindung ist konzentrationsabhängig und kann bei niedrigen Konzentrationen typische Werte übersteigen, was zu einem nichtlinearen Verteilungskomponent und einer langen terminalen Halbwertszeit in klinischen pharmakokinetischen Profilen beiträgt.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
- SMILES:
CC#CCN1C2=C(N=C1N3CCC[C@H](C3)N)N(C(=O)N(C2=O)CC4=NC5=CC=CC=C5C(=N4)C)C - InChI:
InChI=1S/C25H28N8O2/c1-4-5-13-32-21-22(29-24(32)31-12-8-9-17(26)14-31)30(3)25(35)33(23(21)34)15-20-27-16(2)18-10-6-7-11-19(18)28-20/h6-7,10-11,17H,8-9,12-15,26H2,1-3H3/t17-/m1/s1 - InChIKey:
LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
(Identifikatoren unverändert zur analytischen Querverweisung und Methodenentwicklung bereitgestellt.)
Identifikatoren und Synonyme
Register-Nummern und Codes
- CAS (primäres Identifikationsfeld): 31-12-8
- EG-(Europäische Gemeinschaft) Nummer: 620-351-9
- UNII: 3X29ZEJ4R2
- ChEBI: CHEBI:68610
- ChEMBL: CHEMBL237500
- DrugBank: DB08882
- DSSTox Substance ID: DTXSID201021653
- KEGG ID: D09566
- InChIKey: LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
Diese Registrierungskennzeichen werden für Beschaffung, Zulassungsanträge und analytische Rückverfolgbarkeit verwendet.
Synonyme und generische Bezeichnungen
Ausgewählte Synonyme und Einlagerungsnamen, die in regulatorischen und chemischen Nomenklaturlisten erscheinen: - Linagliptin - BI‑1356 / BI 1356 - Tradjenta / Trajenta - (R)-8-(3-Aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion - Linagliptinum - LINAGLIPTIN [INN/USAN/JAN]
Die Verwendung eines bestimmten Synonyms sollte stets anhand der Lieferantendokumentation und regulatorischer Dossiers auf die exakte Salz-/Base- und Formbezeichnung geprüft werden.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Linagliptin ist ein Wirkstoff (Active Pharmaceutical Ingredient, API), der klinisch als oral verabreichter Dipeptidyl-Peptidase‑4 (DPP‑4)-Inhibitor zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus eingesetzt wird. Es wird als 5 mg hartfilmbeschichtete Tablette zur Monotherapie sowie in Kombinationspräparaten mit Metformin oder SGLT2-Inhibitoren in zugelassenen Darreichungsformen formuliert. Die klinische Pharmakologie umfasst eine potente und anhaltende DPP‑4-Inhibition nach oraler Gabe von 5 mg.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Zentrale Formulierungsaspekte ergeben sich aus der niedrigen Wasserlöslichkeit (<1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)), leichter Hygroskopizität und moderater Lipophilie (XLogP = 1,9). Typische pharmazeutische Formen sind sofortfreisetzende, hartfilmbeschichtete Tabletten; Kombinations-tabletten (z. B. mit Metformin oder Empagliflozin) nutzen die pharmakokinetische Kompatibilität. Die Substanz zeigt konzentrationsabhängige Proteinbindung und primär nicht-renale Elimination (größter Anteil im Stuhl wiedergefunden), was Dosierung bei Niereninsuffizienz und Design von Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien beeinflusst. Charakterisierung des Feststoffzustands (kristalline Form) und Kontrolle der Partikelgrößenverteilung sind für Löslichkeit und Bioverfügbarkeit relevant.
Spezifikationen und Qualitäten
Typische Qualitätsgrade (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Gängige pharmazeutische Qualitätsgrade, die für diesen Wirkstoff anwendbar sind: - Pharmakopöegemäße Grade für die Arzneimittelherstellung (z. B. EP, USP) - Analytische Reagenziengrade für Methodenentwicklung und Qualitätskontrolle - Technische Grade für nichtklinische Forschung und Prozessentwicklung
Berichterstattete kommerzielle Grade für diese Substanz: EP, USP.
Allgemeine Qualitätsattribute (Qualitative Beschreibung)
Typische Qualitätsattribute für Spezifikation und Beschaffung umfassen Identität (spektroskopisch und chromatographisch), Gehalt/Wirkstärke, Profil verwandter Substanzen/Verunreinigungen, Restlösemittel, Wassergehalt (Hygroskopizitätsaspekte), Partikelgrößenverteilung und Charakterisierung der kristallinen Form. Konsistenz von Charge zu Charge hinsichtlich polymorpher Form und Restlösungsmittelprofil sind wichtig für regulatorische Einreichungen und reproduzierbare Tablettenherstellung. Stabilitätstests sollten oxidative und thermische Abbauwege sowie potenzielle feuchtigkeitsbedingte Veränderungen berücksichtigen.
Sicherheit und Handhabung – Übersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Klinische und nachmarktliche Sicherheitsdaten zeigen unerwünschte Ereignisse wie Nasopharyngitis (≈7,0 %), Durchfall (≈3,3 %) und Husten (≈2,1 %) in zusammengefassten Studiendatensätzen. Nachzulassungsberichte umfassen seltene Fälle von akuter Pankreatitis (einschließlich tödlicher Verläufe) und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie, Angioödem, exfoliative Hauterkrankungen). Leberverletzungen wurden selten berichtet. Tierversuche zeigen bei klinisch relevanten Expositionen kein starkes karzinogenes Signal, obwohl sehr hohe Dosen bei Nagetieren Effekte verursachten, die für die therapeutische Anwendung beim Menschen nicht relevant sind.
Berufliche Expositionsrisiken während der Herstellung umfassen Inhalation und Hautkontakt; die Verbindung sollte als potenter Wirkstoff betrachtet werden, für den technische Schutzmaßnahmen und geeignete persönliche Schutzausrüstung (PSA) erforderlich sind. Die Proteinbindung ist konzentrationsabhängig; beim Menschen variiert die Plasma-Proteinbindung mit der Konzentration und kann im niedrigen Nanomolbereich hoch sein.
Lager- und Handhabungsrichtlinien
- Trocken und kühl lagern, geschützt vor starken Oxidationsmitteln und übermäßiger Feuchtigkeit; Bedingungen vermeiden, die thermische Zersetzung fördern.
- Technische Schutzmaßnahmen einsetzen, um luftgetragene Stäube zu minimieren; lokale Absaugung und Abgrenzung werden beim Wiegen und Transfer empfohlen.
- PSA: Verwendung von NIOSH/MSHA-zertifizierten Atemschutzmasken bei möglicher Luftbelastung, chemikalienbeständige Handschuhe und Schutzbrillen. Bei Verschüttungen vollständige Schutzkleidung und Atemschutz verwenden, wie angegeben.
- Brandbekämpfung: geeignete Löschmittel sind Wassernebel, Kohlendioxid, Trockenchemiepulver oder Schaum; thermische Zersetzung kann Kohlenmonoxid, Kohlendioxid und Stickoxide freisetzen – Verwendung von umluftunabhängigem Atemschutz und Schutzkleidung erforderlich.
- Entsorgung: Abgelaufene oder Abfall pharmazeutische Materialien sind gemäß den geltenden Vorschriften für gefährliche pharmazeutische Abfälle zu entsorgen; nicht ungeprüft über Kanalisation oder normalen Hausmüll entsorgen.
Für detaillierte Gefahren-, Transport- und Regulierungsinformationen sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie die jeweils geltenden lokalen Vorschriften konsultieren.
