Naloxon (15-11-3) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Naloxon
Naloxon ist ein niedermolekularer Opioidantagonist (Morphinan-Alkaloid), der als Wirkstoff für die schnelle Umkehr von Opioidwirkungen sowie zur Formulierung in parenteralen und intranasalen Produkten verwendet wird.
| CAS-Nummer | 15-11-3 |
| Familie | Morphinan-Alkaloide |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Gängige Qualitätstypen | BP, EP, USP |
Naloxon ist ein synthetisches niedermolekulares Morphinan/Morphinanklasse-Molekül: ein pentazyklisches Morphinan-Grundgerüst mit einer N-Allyl-Substituent am tertiären Stickstoff, einem 6‑Keto/7‑One-Motiv in der Brücke und mehreren Hydroxylgruppen (einschließlich eines phenolischen OH und eines tertiären Alkohols). Strukturell handelt es sich um ein starres, gering flexibel heteropentazyklisches Alkaloid, dessen Grundgerüst eine definierte Stereochemie an vier Stereozentren erzwingt. Die tertiäre Aminfunktion vermittelt klassische Basizität für reversible Protonierung; das aromatische phenolische OH verleiht eine schwache Acidität und ist eine Konjugationsstelle (Glucuronidierung) im Metabolismus. Das Molekül enthält lipophile und polare Elemente in ähnlicher Proportion (kompakte, verschmolzene Ringe plus polare Hydroxylgruppen und eine basische tertiäre Aminfunktion), was zu einer intermediären Gesamtpolarität führt.
Physikochemisch weist Naloxon eine moderate Lipophilie (\(\log P\) ~2,1) mit einer topologischen polaren Oberfläche von 70 \(\text{Å}^2\) auf, besitzt zwei Wasserstoffbrücken-Donoren und fünf Akzeptoren. Diese Eigenschaften unterstützen eine schnelle Gewebeverteilung und zentrale Nervensystem-(ZNS-)Penetration im ungeladenen Zustand, während die Protonierung der tertiären Aminfunktion im Bereich des physiologischen pH die wässrige Löslichkeit erhöht und die Membranpermeabilität verändert. Die freie Base ist ein kristalliner Feststoff mit begrenzter intrinsischer Wasserlöslichkeit; die Umwandlung in das Hydrochloridsalz erhöht die Wasserlöslichkeit erheblich und stellt die bevorzugte pharmazeutische Form für parenterale und intranasale Produkte dar. Metabolisch und chemisch fehlt die Verbindung leicht hydrolysierbare Estergruppen, ist jedoch anfällig für oxidative und Phase-II-Transformationen (N-Dealkylierung, 6-Keto-Reduktion und Glucuronidierung), wobei die phenolische Stelle ein häufiger Konjugationsort ist.
Naloxon ist als spezifischer Opioidrezeptor-Antagonist etabliert mit primärer klinischer Verwendung als Notfall-Antidot bei Opioid-Überdosierung; es wird in parenteralen, intranasalen und Kombinationspräparatformen geliefert und ist in Schadensminderungs- und medizinischen Umgebungen weit verbreitet. Übliche kommerzielle Qualitätsstandards für diesen Stoff sind: BP, EP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Für diese Eigenschaft ist im aktuellen Datenkontext kein experimentell gesicherter Wert verfügbar.
Naloxon liegt als kristalliner Feststoff vor. Beschriebene physikalische Formen umfassen Kristalle aus Ethylacetat und Kristalle aus Ethanol/Ether; das Hydrochlorid-Dihydrat wird als leicht cremefarbener Feststoff beschrieben. Die freie Base und die Hydrochloridformen zeigen unterschiedliche Löslichkeitsverhalten und können Hydrate bilden (insbesondere das Dihydrat, das in pharmazeutischen Produkten verwendet wird).
Schmelzpunkt
Berichtete Schmelzpunkte variieren je nach Quelle und Salzform; Werte werden hier wortwörtlich angegeben: - 177 - 178 \(\,^\circ\mathrm{C}\) - MP: 184 \(\,^\circ\mathrm{C}\) (Lewistein), 177–178 \(\,^\circ\mathrm{C}\) (Sankyo Co) - 200–205 \(\,^\circ\mathrm{C}\) (berichtet für Naloxon-Hydrochlorid)
Diese Mehrfachwerte reflektieren Unterschiede in der berichteten Kristallform, Salzform (freie Base versus Hydrochlorid) und der experimentellen Bestimmung.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
- Numerisch gemeldeter Löslichkeitswert: 5.64e+00 g/L (so angegeben).
- Textliche Löslichkeitsangaben (formabhängig): „Löslich in Wasser, verdünnten Säuren und in starken Laugen“ (gilt für Salze); „leicht löslich in Alkohol; praktisch unlöslich in Ether, Chloroform; löslich in Chloroform; praktisch unlöslich in Petroleumether“ (widersprüchliche Aussagen reflektieren Unterschiede zwischen freier Base und Salzform sowie unterschiedlichen Lösungsmitteln).
Interpretation: Die freie Base ist in wässrigen Medien schwer löslich und viele unpolare organische Lösungsmittel zeigen variable Löslichkeit; das Hydrochloridsalz und Dihydrat weisen erhöhte Wasserlöslichkeit auf und sind die üblicherweise für parenterale und intranasale Applikation eingesetzten Formulierungen. Die Löslichkeit ist pH-abhängig, da die Protonierung der tertiären Aminfunktion (siehe pKa unten) die Wasserlöslichkeit erhöht; Kristallhabit und Kristallisationslösung beeinflussen die Auflösungsrate.
Chemische Eigenschaften
Säure-Basen-Verhalten und qualitative pKa
Gemeldete Dissoziationskonstanten (20 \(\,^\circ\mathrm{C}\)) für Naloxon (Salz-Kontext angegeben): - Basische pKa (tertiäres Amin): 7,94 - Phenolische pKa: 9,44
Ausgedrückt als \(\mathrm{p}K_a\)-Werte: \(\mathrm{p}K_a_\text{(Amin)} = 7{,}94\), \(\mathrm{p}K_a_\text{(Phenol)} = 9{,}44\).
Qualitative Konsequenz: Das tertiäre Amin ist nahezu neutral/schwach basisch und protoniert sich in leicht sauren bis physiologischen Medien; bei physiologischem pH liegt ein erheblicher Anteil der Moleküle als protoniertes Kation vor, was die Wasserlöslichkeit erhöht und die passive Membranpermeabilität gegenüber der neutralen Form verringert. Das phenolische OH ist eine schwache Säure und bleibt unter physiologischem pH größtenteils nicht ionisiert, ist jedoch eine zugängliche Stelle für Phase-II-Konjugation (Glucuronidierung).
Reaktivität und Stabilität
Naloxon enthält keine labilen Ester- oder Anhydridbindungen und ist unter neutralen Bedingungen chemisch relativ robust. Relevante Stabilitäts- und Reaktivitätsbeobachtungen: - Thermische Zersetzung setzt Stickstoffoxide frei, wenn auf Zersetzungstemperatur erhitzt. - Photoreaktive Chromophore im verschmolzenen Ringsystem deuten auf Anfälligkeit für direkte Photolyse unter Sonnenlicht in Umweltkontexten hin. - Chemische Unverträglichkeiten für die Hydrochloridform umfassen Oxidationsmittel, Bisulfit- und Metabisulfit-Ionen; langkettige oder hochmolekulare Anionen können relativ unlösliche Salze bilden. Alkalische Lösungen können bei höheren Konzentrationen die freie Base ausfällen. - Metabolisch (biologische Reaktivität) unterliegt Naloxon N-Dealkylierung, 6-Keto-Reduktion und Glucuronidierung (Hauptmetabolit: Naloxon-3-Glucuronid).
Lagerungsempfehlungen (siehe Sicherheitsabschnitt) spiegeln die Notwendigkeit wider, Licht- und Oxidationseinflüsse für den Erhalt der chemischen Integrität zu begrenzen.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
- Molekulare Formel: \(\mathrm{C_{19}H_{21}NO_{4}}\)
- Molekulargewicht: 327,4 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Exakte/monoisotopische Masse: 327,14705815
Diese Werte entsprechen der Elementzusammensetzung der neutralen freien Base.
LogP und Strukturmerkmale
- Gemeldete Lipophilie: XLogP = 2,1; experimentelle/log Kow Einträge: 2,09 und „log Kow = 2,09“.
- Topologische polare Oberfläche (TPSA): 70 \(\text{Å}^2\)
- Wasserstoffbrücken-Donoren: 2
- Wasserstoffbrücken-Akzeptoren: 5
- Anzahl rotierbarer Bindungen: 2
- Definierte Stereozentren: 4
Interpretation: Die Kombination aus moderatem \(\log P\), moderater TPSA und eingeschränkter konformationeller Flexibilität (wenige drehbare Bindungen) ergibt ein Molekül, das im nicht-protonierten Zustand eine schnelle Gewebeverteilung und Penetration der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht; die Protonierung des tertiären Amins erhöht die Polarität und Wasserlöslichkeit. Der starre pentazyklische Morphinan-Kern und die N-Allyl-Substitution bestimmen die Rezeptorbindungselektivität und die pharmakodynamische Antagonistenaktivität.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
- SMILES: C=CCN1CC[C@]23[C@@H]4C(=O)CC[C@]2([C@H]1CC5=C3C(=C(C=C5)O)O4)O
- InChI: InChI=1S/C19H21NO4/c1-2-8-20-9-7-18-15-11-3-4-12(21)16(15)24-17(18)13(22)5-6-19(18,23)14(20)10-11/h2-4,14,17,21,23H,1,5-10H2/t14-,17+,18+,19-/m1/s1
- InChIKey: UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N
Diese kanonischen Identifikatoren eignen sich für die Struktursuche und den elektronischen Transfer.
Identifikatoren und Synonyme
Registriernummern und Codes
- CAS (wie im Artikelkopf angegeben): 15-11-3
- Zugehörige CAS (Hydrochlorid): 357-08-4 (als verwandtes Salz angegeben)
- Europäische Gemeinschaft (EG) Nummer: 207-365-7
- UNII: 36B82AMQ7N
- ChEBI ID: CHEBI:7459
- ChEMBL ID: CHEMBL80
- DrugBank ID: DB01183
- DSSTox Substanz-ID: DTXSID8023349
- HMDB ID: HMDB0015314
- KEGG IDs: C07252, D08249
(Weitere Registriernummern und Datenbankcodes existieren ebenfalls und werden operativ für Produkt- und regulatorische Nachverfolgung verwendet; die oben angegebenen CAS-Nummern sind im Profil als cas_number String enthalten.)
Synonyme und generische Bezeichnungen
Ausgewählte Synonyme und systematische Namen, die in den Ausgangsmaterialien vorkommen, sind: Naloxon; N‑Allylnoroxymorphon; (–)-Naloxon; Naloxona; N‑Allyl‑4,5alpha‑epoxy‑3,14‑dihydroxy‑17‑(2‑propenyl)‑morphinan‑6‑on; Narcan; Nyxoid; Nalone; NSC‑70413. Die Verbindung wird auch durch ihren IUPAC-Namen beschrieben: (4R,4aS,7aR,12bS)-4a,9‑dihydroxy‑3‑prop‑2‑enyl‑2,4,5,6,7a,13‑hexahydro‑1H‑4,12‑methanobenzofuro[3,2‑e]isochinolin‑7‑on.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Naloxon wird primär als Wirkstoff (API) verwendet und fungiert als kompetitiver Opioid-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität für den \(\mu\)-Opioidrezeptor. Klinisch wird es zur raschen Umkehrung der opioidinduzierten Atem- und ZNS-Depression bei Verdacht auf oder bestätigter Überdosierung eingesetzt. Es wird auch in Substitutionstherapie-/Abusus-abschreckenden Kombinationspräparaten (z. B. in Kombination mit Buprenorphin) verwendet, um parenteralen Missbrauch zu verhindern. Zusätzliche experimentelle oder unterstützende Einsatzbereiche (z. B. im septischen Schock oder bei neuraxialem opioidinduziertem Pruritus) wurden in klinischen Zusammenhängen berichtet.
Formulierungs- und Entwicklungsbereiche
Gängige kommerzielle Darreichungsformen umfassen parenterale Durchstechflaschen (0,4 mg/mL, 1 mg/mL), intranasale Sprays (verschiedene Dosierungen) und Autoinjektoren zur Notfallgabe. Die Salzform als Hydrochlorid-Dihydrat ist der vorherrschende pharmazeutische Salztyp aufgrund verbesserter Wasserlöslichkeit und Handhabbarkeit für parenterale und intranasale Dosierungsformen. Analytische Kontrollmethoden umfassen HPLC mit UV-Detektion (229–230 nm), LC-MS/MS für klinische Quantifizierung, IR-Vergleich zum Identitätstest und potentiometrische Titration zum Gehalt bei Salz-Hydraten. Während der Herstellung identifizierte Verunreinigungen umfassen positionsspezifische hydroxylierte Isomere, 3-O-Allylderivate und dimerische 2,2′-Binaloxon-Spezies; solche Verunreinigungen sind typische Zielparameter bei der Spezifikationsentwicklung.
Spezifikationen und Qualitätseinstufungen
Typische Qualitäten (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische Qualitäten, die in Industrie und Lieferketten verwendet werden, umfassen pharmakopöische und analytische Qualitäten, die für pharmazeutische Herstellung und Qualitätskontrolle geeignet sind. Für Naloxon gemeldete kommerzielle Qualitäten umfassen: BP, EP, USP. Die pharmazeutische Herstellung setzt gewöhnlich das Hydrochlorid-Dihydrat-Salz ein und hält sich an pharmakopöische Grenzwerte und analytische Kontrollverfahren.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Qualitätsmerkmale von Naloxon-Chargen, die üblicherweise in Spezifikationen abgedeckt sind, umfassen Identität (IR, Retentionszeit per HPLC), Gehalt (Wirkstoffgehalt als freie Base oder Salz), Kristallwasser bei Hydraten (sofern zutreffend), Restlösungsmittelprofil, bekannte Verunreinigungen (z. B. hydroxylierte Isomere, Allylderivate, Dimere) sowie mikrobiologische und partikuläre Kontrollen bei parenteralen Produkten. Kontrollstrategien berücksichtigen den Salzstatus (freie Base vs. Hydrochlorid), Kristallform sowie Stabilität unter Lichteinfluss und oxidativem Stress; Produkthersteller wenden geeignete In-Prozess- und Freigabetests an, um diese Merkmale zu bestätigen.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Pharmakologie und akute Gefahren: - Naloxon ist ein Opioid-Antagonist; die therapeutische Gabe bei opioidintoxizierten Patienten kann einen akuten Opioidentzug auslösen, der oft unangenehm, aber meist nicht lebensbedrohlich ist. - Seltene, aber schwere unerwünschte Ereignisse nach Naloxon-Gabe umfassen Lungenödem und schwere kardiopulmonale Reaktionen (Arrhythmien, Herzstillstand), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder schwerer Hypoxie.
Ausgewählte toxikologische und Expositionswerte: - Tierische LD50-Werte (für Naloxon-Hydrochlorid angegeben): Maus, intravenös: 90 mg·kg^{-1}; Ratte, intravenös: 107 mg·kg^{-1}; Ratte, intraperitoneal: 239 mg·kg^{-1}; Ratte, subkutan: 500 mg·kg^{-1}; Maus, subkutan: 286 mg·kg^{-1} (Werte wie berichtet). - Proteinbindung: ca. 45 % an Albumin (mit zusätzlichen unspezifischen Proteininteraktionen). - Biologische Halbwertszeit: gemeldete Mittelwerte variieren je nach Applikationsweg — intranasal: 1,8–2,7 Stunden; intramuskulär: ca. 1,4 Stunden; intravenös: ca. 1,2 Stunden; Neugeborene: ca. 3,1 Stunden (Werte aus klinischen Studien).
Berufliche und Umwelt-Expositionsaspekte: Herstellung und Handhabung können dermale oder inhalative Exposition verursachen; Naloxon besitzt einen niedrigen Dampfdruck und wird unter normalen Bedingungen nicht volatilisiert. Wo parenterale oder klinische Verwendung zu erwarten ist, sollten geschulte Personen geeignete Infektionsschutz- und Arzneimittelhandhabungsvorschriften beachten.
Für die Akutversorgung: Naloxon ist ein therapeutisches Antidot bei Opioidüberdosierung; klinischer Einsatz erfordert Überwachung auf erneutes Auftreten opioidinduzierter Effekte, da die Wirkungsdauer von Naloxon kürzer sein kann als die des eingesetzten Opioids.
Lagerungs- und Handhabungshinweise
- Empfohlene Lagerung: Lagern bei 20 bis 25 \(\,^\circ\mathrm{C}\); vor Licht schützen; in Originalverpackung bis zur Verwendung aufbewahren.
- Handhabung: Standardvorkehrungen für potente Arzneimittel verwenden—ggf. Handschuhe und Augenschutz; Einatmen von Stäuben sowie Haut- und Augenkontakt vermeiden. Kontakt mit starken Oxidations- und Reduktionsmitteln, die die Stabilität beeinträchtigen können, vermeiden.
- Abfall und Entsorgung: Abgelaufene oder nicht mehr benötigte Arzneimittel gemäß geltenden Vorschriften für Betäubungsmittel, medizinische Abfälle und Umweltschutz entsorgen; Kanalisation vermeiden. Wo möglich, ungenutzte Produkte an den Hersteller zurückgeben oder lizenzierte medizinische Entsorgungsdienste in Anspruch nehmen.
Für detaillierte Gefahrenkommunikation, Transport und regulatorische Einstufung in Bezug auf ein spezifisches Produkt oder Gebiet siehe Sicherheitsdatenblatt (SDS) des Produkts sowie lokale Gesetzgebungen.
