Olomorasib (2771246-13-8) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Olomorasib
Olomorasib ist ein oral verfügbarer niedermolekularer KRAS G12C-Inhibitor, der für pharmazeutische F&E und präklinische Entwicklung bereitgestellt wird und häufig in der medizinischen Chemie, zellulären Assays und Formulierungsstudien verwendet wird.
| CAS-Nummer | 2771246-13-8 |
| Familie | Benzothiophen-Heterocyclen / heterozyklische niedermolekulare Verbindung |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Qualitätsstufen | BP, EP |
Olomorasib ist ein synthetischer niedermolekularer onkologischer Arzneistoffkandidat aus der Stoffklasse der heterocyclischen, halogenierten Benzothiophen–Pyrazino/Benzoxazocin-Derivate. Strukturell kombiniert er einen polycyclischen heteroaromatischen Kern, der an ein gesättigtes Pyrazino-Oxazocin-Ringsystem fusioniert ist, das einen N-gebundenen Acryloyl-(Prop-2-enoyl-)Substituenten trägt; das Molekül enthält mehrere Heteroatome (N, O, S) und Halogene (Cl, F), die einen gemischt polaren-lipophilen Charakter verleihen. Die Struktur weist ein einzelnes definiertes Stereozentrum, begrenzte konformationelle Flexibilität (niedrige Anzahl drehbarer Bindungen) und eine hohe berechnete topologische polare Oberfläche auf, was mit mehreren Wasserstoffbrückenakzeptoren und einem Wasserstoffbrückendonor übereinstimmt.
Elektronisch ist das Molekül mäßig lipophil (berechneter XLogP 4,8) und besitzt dennoch eine beträchtliche polare Oberfläche (TPSA 128 \(\text{Å}^2\)), was eine häufige Balance bei oral verabreichten zielgerichteten Kinase- und GTPase-Inhibitoren darstellt, die flache Proteintaschen adressieren und mehrere polare Kontakte ausbilden sollen. Das Vorhandensein der Acryloyl-Gruppe führt einen elektrophilen Michael-Akzeptor ein, der kovalente oder reversible kovalente Bindungen an nukleophile Reste in Proteinen ermöglichen kann; andere funktionelle Gruppen (Nitril, tertiäres Amin, halogenierte Aromaten, schwefelhaltiger Heterocycl) sind unter milden Bedingungen relativ stabil. Diese Merkmale beeinflussen das Säure-Base-Verhalten, die Membranpermeabilität, die metabolische Anfälligkeit und formulatorische Überlegungen.
Pharmakologisch wirkt Olomorasib als oral verfügbarer selektiver Inhibitor von onkogenen KRAS G12C-Mutanten und wurde für antineoplastische Indikationen entwickelt, die auf der Hemmung KRAS G12C-abhängiger Signalwege beruhen. Das medizinalchemische Design zielt darauf ab, die Verweildauer am Ziel, orale Bioverfügbarkeit und metabolische Stabilität auszubalancieren und gleichzeitig Nebenzielreaktivität zu minimieren. Übliche kommerzielle Qualitätsstufen für diesen Wirkstoff sind: BP, EP.
Grundlegende Physikalisch-Chemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Für diese Eigenschaft sind im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte verfügbar.
Feststoffeigenschaften (kristalline Form, Polymorphie, Hydrat-/Solvat-Zustand) werden hier nicht angegeben; diese Faktoren sind wichtig für die Großproduktion, Formulierung und Stabilität und sollten daher während der Entwicklung mittels PXRD, DSC und thermogravimetrischer Analyse charakterisiert werden.
Schmelzpunkt
Für diese Eigenschaft sind im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte verfügbar.
Löslichkeit und Lösungsverhalten
Für diese Eigenschaft sind im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte verfügbar.
Qualitativ deuten die Kombination aus mäßiger Lipophilie (XLogP 4,8) und hoher TPSA (128 \(\text{Å}^2\)) auf eine begrenzte Wasserlöslichkeit in der neutralen Form sowie mögliche Kompromisse bei Lösung und Permeabilität hin, wie sie bei oralen Präparaten mit hohem Molekulargewicht üblich sind. Typische Formulierungsstrategien umfassen Partikelgrößenreduktion, amorphe Feststoffdispersionen, lipidbasierte Formulierungen, Prodrug-Ansätze oder den Einsatz löslichkeitsverbessernder Hilfsstoffe, um eine adäquate orale Bioverfügbarkeit zu erreichen.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa
Für diese Eigenschaft sind im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte verfügbar.
Qualitativ enthält das Molekül eine basische heterocyclische tertiäre Aminfunktionalität im Pyrazino-Ring sowie eine primäre aromatische Aminogruppe am Benzothiophen-Fragment. Die angegebene Anzahl an Wasserstoffbrückendonoren (1) entspricht dem Vorhandensein des primären Amin-NH. Protonierung unter physiologischem bis saurem pH erfolgt höchstwahrscheinlich am tertiären Stickstoff des Pyrazino-Rings; die aromatische Aminosubstituent hat aufgrund der Konjugation mit dem heteroaromatischen System reduzierte Basizität. Insgesamt sollte Olomorasib amphotere Eigenschaften zeigen, dominiert von einer ionisierbaren basischen Stelle im biologisch relevanten pH-Bereich, was Löslichkeit, Membranpermeabilität und Gewebeverteilung beeinflussen kann.
Reaktivität und Stabilität
Das Strukturmotiv beinhaltet eine α,β-ungesättigte Amidgruppe (Acryloyl), welche einen elektrophilen Michael-Akzeptor darstellt; diese funktionelle Gruppe kann unter geeigneten Bedingungen mit starken Nukleophilen (z. B. Thiolen) Michael-Additionen eingehen und ist ein potenzieller Ansatzpunkt für kovalente Bindungen an nukleophile Protein-Seitenketten. Nitril- und halogenierte aromatische Systeme sind chemisch stabil unter vielen Verarbeitungs- und Lagerbedingungen, wohingegen das tertiäre Amin im Heterocycl sowie Etherbindungen in biologischen Systemen anfälliger für metabolische Umwandlungen (N-Dealkylierung, Oxidation) sind.
Hinsichtlich der Stabilität sollten Verbindungen mit elektrophilen Doppelbindungen auf nukleophil-induzierte Degradation, Hydrolyse unter stark basischen/sauren Bedingungen sowie photo- oder oxidative Degradation während Handhabung geprüft werden. Geeignete Stabilitätstests (Forced-Degradation-Studien) werden empfohlen, um Formulierungs- und Verpackungskontrollen zu definieren.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Summenformel
- Summenformel: C25H19ClF2N4O3S
- Molekulargewicht: 529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Exakte Masse: 528.0834457
- Monoisotopische Masse: 528.0834457
Diese Werte positionieren Olomorasib am oberen Ende konventioneller niedermolekularer oraler Arzneistoffe, was Auswirkungen auf Permeabilität, Formulierung und Dosierungsstrategie hat.
LogP und strukturelle Merkmale
- Berechneter XLogP: 4.8
- Topologische polare Oberfläche (TPSA): 128 \(\text{Å}^2\)
- Anzahl Wasserstoffbrückendonoren: 1
- Anzahl Wasserstoffbrückenakzeptoren: 8
- Anzahl drehbarer Bindungen: 2
- Formelle Ladung: 0
- Definierte stereotopische Zentren: 1
- Komplexität: 952
Der hohe XLogP zusammen mit beträchtlicher TPSA zeigt ein Molekül mit sowohl polarem Interaktionspotential als auch signifikanter Lipophilie. Dieses Profil korreliert oft mit mäßiger bis niedriger wässriger Löslichkeit, aber effektiver Zielbindung durch kombinierte hydrophobe und polare Kontakte. Die geringe Anzahl drehbarer Bindungen deutet auf begrenzte konformationelle Flexibilität hin, was entropievorteilhafte Bindung und verbesserte metabolische Stabilität fördert.
Strukturelle Identifier (SMILES, InChI)
- SMILES: C=CC(=O)N1CCN2C@HCCOC3=C(C(=C(C=C3C2=O)F)C4=C5C(=C(SC5=C(C=C4)F)N)C#N)Cl
- InChI: InChI=1S/C25H19ClF2N4O3S/c1-2-18(33)31-6-7-32-12(11-31)5-8-35-22-14(25(32)34)9-17(28)20(21(22)26)13-3-4-16(27)23-19(13)15(10-29)24(30)36-23/h2-4,9,12H,1,5-8,11,30H2/t12-/m0/s1
- InChIKey: OZUPICRWMLEFCS-LBPRGKRZSA-N
Diese kanonischen Identifikatoren unterstützen eine eindeutige strukturelle Darstellung für Beschaffung, Formulierung und regulatorische Dokumentation.
Identifikatoren und Synonyme
Registrierungsnummern und Codes
- CAS: 2771246-13-8
- UNII: C2VJ83PSN7
- NCI Thesaurus Code: C181751
Weitere interne oder repository-spezifische Identifikatoren sind in organisatorischen Unterlagen verfügbar, die während der Entwicklungs- und Einreichungsprozesse verwendet werden.
Synonyme und markenunabhängige Bezeichnungen
Vom Einreicher angegebene Synonyme umfassen (exakte Bezeichnungen): Olomorasib, LY3537982, C2VJ83PSN7, LY-3537982, RefChem:1093882, 2771246-13-8, KRAS G12C inhibitor 19, 2649788-46-3, 2-Amino-4-[(4aS)-8-chloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-7-fluorobenzo[b]thiophene-3-carbonitrile, 4-((S)-3-ACRYLOYL-8-CHLORO-10-FLUORO-12-OXO-2,3,4,4A,5,6-HEXAHYDRO-1H,12H-BENZO[B]PYRAZINO[1,2-E][1,5]OXAZOCIN-9-YL)-2-AMINO-7-FLUOROBENZO[B]THIOPHENE-3-CARBONITRILE, olomorasib [INN], orb1690700, SCHEMBL23496727, EX-A6653, NSC853962, AKOS040757943, NSC-853962, DA-64768, HY-132980, CS-0311440, F78016, 2-amino-4-[(4aS)-8-chloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-7-fluoro-Benzo[b]thiophene-3-carbonitrile, 2-Amino-4-[(4R)-8-chloro-10-fluoro-12-oxo-3-(prop-2-enoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-7-fluoro-1-benzothiophene-3-carbonitrile, 4-[(13aS)-10-chloro-8-fluoro-6-oxo-2-prop-2-enoyl-1,3,4,12,13,13a-hexahydropyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-2-amino-7-fluoro-1-benzothiophene-3-carbonitrile, Benzo[b]thiophene-3-carbonitrile, 2-amino-4-[(4aS)-8-chloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxocin-9-yl]-7-fluoro-, (4R)-
(In einigen Datensätzen auch unter entfernten Synonymen aufgeführt: OLOMORASIB [USAN], A946319 und verwandte systematische Namen.)
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Olomorasib wird als oral verfügbarer Wirkstoff entwickelt, der die KRAS G12C onkogene Substitution gezielt adressiert; es wirkt als selektiver Inhibitor der KRAS G12C-abhängigen Signalübertragung mit potenzieller antineoplastischer Aktivität. Das molekulare Design – eine Kombination aus einem heteroaromatischen Erkennungselement und einem elektrophilen Acryloyl-Warhead – entspricht modernen Strategien für gezielte kovalente Inhibitoren, die hohe Selektivität und verlängerte Zielbindung erzielen.
Im Herstellungs- und F&E-Kontext wird Olomorasib als Arzneistoff zur Formulierung oraler Darreichungsformen und als Zwischenprodukt in der medizinischen Chemie während der Leitstrukturoptimierung und Analog-Synthese gehandhabt.
Formulierungs- und Entwicklungs-Kontexte
Die Formulierungsentwicklung muss das hohe Molekulargewicht der Verbindung (529,0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)), die moderate bis hohe Lipophilie (XLogP 4,8) und die hohe polare Oberflächenarea (TPSA 128 \(\text{Å}^2\)) berücksichtigen, die zusammen Herausforderungen für die wässrige Löslichkeit und orale Resorption darstellen können. Typische Entwicklungsaktivitäten umfassen: - Charakterisierung des Feststoffzustands (Polymorphie, Solvat-/Hydrat-Screening). - Löslichkeits- und Auflösungprofilierung über unterschiedliche pH-Bereiche. - Auswahl geeigneter Formulierungsstrategien (z.B. Partikeltechnik, amorphe Dispersionen, lipidbasierte Systeme oder Einbeziehung von Lösungsvermittlern) zur Optimierung der Bioverfügbarkeit. - Beurteilung der metabolischen Stabilität und reaktiver Metabolite bezüglich der elektrophilen Acryloyl-Gruppe.
Eine zusammenfassende Anwendungsempfehlung über die Rolle als oral wirksamer KRAS G12C-Inhibitor hinaus liegt im aktuellen Datenkontext nicht vor.
Spezifikationen und Reinheitsgrade
Typische Reinheitsgrade (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische Reinheitsgrade, die für Entwicklung und kommerzielle Versorgung von Arzneistoffen relevant sind, umfassen: - Pharmazeutischer Reinheitsgrad (für klinische und kommerzielle Arzneimittelherstellung). - Analytischer/Forschungsreinheitsgrad (für Methodenentwicklung und In-vitro-Studien). - Technischer Reinheitsgrad (für nichtklinische Forschung oder Prozesszwischenprodukte).
Für Olomorasib gemeldete kommerzielle Reinheitsgrade beinhalten: BP, EP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Qualitätsmerkmale, die für die Spezifikationsentwicklung relevant sind, umfassen Identität (Struktur, Stereochemie), Gehalt (Potenz des Wirkmoieties), verwandte Verunreinigungen (prozess- und Abbau-bezogene), Restlösungsmittel, Wassergehalt, polymorphe Form, Partikelgrößenverteilung sowie mikrobielle Grenzwerte, soweit zutreffend. Für Substanzen mit elektrophilen funktionellen Gruppen sind Kontrolle verwandter reaktiver Verunreinigungen und Qualifizierung potenzieller genotoxischer Verunreinigungen typische Anforderungen bei der Spezifikationsfestlegung.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Quantitative toxikologische Endpunkte (z. B. LD50) sind im aktuellen Datenkontext nicht verfügbar.
Als medizinisch wirksames kleines Molekül mit einer elektrophilen Acryloyl-Gruppe sollte Olomorasib bei der Handhabung mit Vorsicht behandelt werden: Der Elektrophil kann mit Nukleophilen reagieren und Sensibilisierungs- oder lokale Reizungsrisiken bergen. Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen umfassen den Kontakt mit Haut und Augen zu vermeiden, das Einatmen von Staub oder Aerosolen zu minimieren sowie geeignete technische Schutzmaßnahmen (lokale Absaugung) und persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe, Augenschutz, Laborkittel) zu verwenden. Arbeitsschutzmaßnahmen und Gefahrenklassifizierung sind produktspezifisch aus Sicherheitsdatenblättern abzuleiten.
Für detaillierte Gefahren-, Transport- und regulatorische Informationen sind das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie lokale Rechtsvorschriften heranzuziehen.
Lagervorschriften und Handhabungshinweise
In gut verschlossenem Behälter kühl, trocken, licht- und feuchtigkeitsgeschützt lagern. Den Kontakt mit starken Nukleophilen und oxidierenden Bedingungen minimieren, die mit der Acryloyl-Gruppe reagieren könnten. Für Langzeitlagerung Verpackungen verwenden, die das Eindringen von Feuchtigkeit und Sauerstoff verhindern; je nach Stabilitätsstudien eine Inertatmosphäre erwägen. Beim Abfüllen von Pulvern unter chemischer Abzugshaube arbeiten; Staubbildung vermeiden und regelmäßige Reinigung durchführen, um Kreuzkontamination zu verhindern.
