Paromomycin (41-19-9) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Paromomycin
Ein natürlich gewonnenes Aminoglykosid-Antibiotikum, das als Wirkstoff (häufig als Sulfatsalz geliefert) für klinische Formulierungen und Forschungsanwendungen verwendet wird.
| CAS-Nummer | 41-19-9 |
| Familie | Aminoglykoside |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Gängige Qualitäten | EP |
Paromomycin ist ein aminoglykosidisches Antibiotikum, das zur strukturellen Klasse der Aminocyclitol-Glykoside gehört. Strukturell koppelt es einen 4,6-Diamino-2,3-dihydroxycyclohexan-(streptamin-ähnlichen) Kern an ein Disaccharid-Motiv mit mehreren amino-deoxy-Zuckerresten; die empirische Zusammensetzung ist \(\ce{C23H45N5O14}\). Das Molekül enthält zahlreiche primäre und sekundäre Aminogruppen sowie ein umfangreiches Netzwerk an Hydroxylgruppen, was zu einer sehr hohen Polarität, einer großen topologischen polaren Oberfläche und einer dichten Wasserstoffbrückenbindungskapazität führt. Elektronisch sind die basischen Stellen überwiegend aliphatische Amine, die unter physiologischen und leicht sauren Bedingungen protoniert vorliegen und das Molekül in wässriger Lösung stark kationisch machen.
Funktionell führt die Kombination aus hoher Anzahl an Wasserstoffbrückendonoren/-akzeptoren und großer TPSA zu einer sehr geringen Verteilung in lipophile Phasen und hoher Wasserlöslichkeit; die passive Membranpermeabilität ist daher gering und die systemische Exposition nach oraler Gabe minimal. Glykosidische Bindungen machen das Molekül anfällig für säure- oder enzymkatalysierte Hydrolyse unter stark sauren oder enzymatischen Bedingungen, während das polyhydroxylierte Gerüst relative Stabilität gegenüber milden wässrigen Umgebungen und Oxidation bei Abwesenheit starker Oxidationsmittel verleiht. Paromomycin wird klinisch als antibakterielles und antiprotozoales Mittel eingesetzt (insbesondere bei intestinaler Amöbiasis und viszeraler Leishmaniose) und typischerweise als wasserlösliches Salz in oralen und parenteralen Formulierungen verabreicht.
Typische handelsübliche Qualitäten, die für diesen Stoff gemeldet sind: EP.
Grundlegende physikalisch-chemische Eigenschaften
Dichte und Feststoffform
Physikalische Beschreibung: Feststoff.
Für diese Eigenschaft liegen im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte vor.
Schmelzpunkt
Für diese Eigenschaft liegen im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten Werte vor.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Gemessene Löslichkeit (experimentell): 7,97e+01 \(\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Die außergewöhnlich hohe Wasserlöslichkeit steht im Einklang mit der Vielzahl ionisierbarer Aminogruppen und zahlreicher Hydroxylgruppen (Anzahl der Wasserstoffbrückendonoren = 13; Anzahl der Wasserstoffbrückenakzeptoren = 19), die eine starke Solvatation im Wasser fördern. In der Praxis wird Paromomycin häufig als Sulfatsalz geliefert und formuliert, um das kristalline Handling und hygroskopische Eigenschaften zu verbessern; als orales Mittel bleibt es weitgehend unresorbiert aus dem Gastrointestinaltrakt, was therapeutisch für luminale protozoale Infektionen genutzt wird.
Daten zur Kollisionsquerschnittsfläche (Ionenmobilität): 239,1 Ų [M+H]+ und 237,7 Ų [M+Na]+ (CCS-Typ: TW; kalibrierte Methode), nützlich für die Entwicklung analytischer Methoden und Identitätsbestätigung in LC–MS/IM-Workflows.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa
Paromomycin enthält mehrere aliphatische Aminogruppen, die als basische Stellen fungieren und im sauren bis neutralen pH-Bereich protoniert werden, wodurch in wässriger Lösung polykationische Spezies entstehen. Diese umfangreiche Protonierung erklärt die geringe Lipophilie und hohe wässrige Solvatation; infolgedessen zeigt die Verbindung eine geringe Membranpermeabilität und eine begrenzte systemische Aufnahme nach oraler Gabe.
Für einzelne ionisierbare Zentren sind im aktuellen Datenkontext keine experimentell ermittelten numerischen \(\mathrm{p}K_a\)-Werte verfügbar.
Reaktivität und Stabilität
Auf Klassenebene sind aminoglykosidische Glykoside unter neutralen, trockenen und gekühlten Lagerbedingungen im Allgemeinen stabil, jedoch anfällig für Hydrolyse der glykosidischen Bindungen unter starken sauren oder enzymatischen Bedingungen; starke Oxidationsmittel sowie längere Einwirkung hoher Temperaturen und Feuchtigkeit können den Abbau fördern. Die Vielzahl an Hydroxyl- und Aminofunktionalitäten macht Paromomycin hygroskopisch und empfindlich gegenüber Formulierungs-Hilfsstoffen, die den pH-Wert verändern. Für Formulierungs- und Analysenentwicklung sollten extreme Säurebedingungen und starke Oxidationsmittel vermieden werden; stabilitätsanzeigende Methoden sollten Glykosidspaltung und Deaminierungsprodukte überwachen.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Molekülformel: \(\ce{C23H45N5O14}\)
Molekulargewicht: 615,6 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
Exakte Masse: 615,29630113
Monoisotopische Masse: 615,29630113
Weitere berechnete Deskriptoren: topologische polare Oberflächenfläche (TPSA) = 347; schweren Atomanzahl = 42; formale Ladung = 0 als neutrale Base (Protonierungszustand in Lösung ist polykationisch); Komplexität = 870; definierte stereogene Zentren = 19.
LogP und strukturelle Merkmale
Berechneter XLogP3‑AA: -8,7 (dimensionslos). Der stark negative LogP-Wert reflektiert die extreme Hydrophilie, bedingt durch viele Wasserstoffbrückendonoren/-akzeptoren (H-Brücken-Donorenzahl = 13; H-Brücken-Akzeptorenzahl = 19) und das Fehlen lipophiler Substituenten. Die hohe TPSA sagt zudem eine geringe passive transzelluläre Permeabilität voraus und begünstigt die Retention in wässrigen Kompartimenten.
Zahl der drehbaren Bindungen = 9, was auf eine begrenzte großskalige konformationelle Flexibilität gegenüber kleinen, linearen Molekülen, aber eine beträchtliche lokale Konformationsfreiheit in den Zuckerbindungen hinweist.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1N)O[C@@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)N)O[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O[C@@H]4[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](O4)CN)O)O)N)O)O)N
InChI: InChI=1S/C23H45N5O14/c24-2-7-13(32)15(34)10(27)21(37-7)41-19-9(4-30)39-23(17(19)36)42-20-12(31)5(25)1-6(26)18(20)40-22-11(28)16(35)14(33)8(3-29)38-22/h5-23,29-36H,1-4,24-28H2/t5-,6+,7+,8-,9-,10-,11-,12+,13-,14-,15-,16-,17-,18-,19-,20-,21-,22-,23+/m1/s1
InChIKey: UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N
(Hinweis: SMILES, InChI und InChIKey werden zur eindeutigen Referenzierung der Konnektivität und Stereochemie in Cheminformatik-Workflows bereitgestellt.)
Identifikatoren und Synonyme
Registriernummern und Codes
CAS-Registry-Nummer: 41-19-9
Weitere Registrierungs- und Identifikationscodes (gemeldet): UNII = 61JJC8N5ZK; ChEBI = CHEBI:7934; ChEMBL = CHEMBL370143; DrugBank = DB01421; DSSTox Substanz-ID = DTXSID8023424; HMDB = HMDB0015490; KEGG-IDs = C00832, D07467; ATC-Code = A07AA06.
Synonyme und generische Namen
Gemeldete Synonyme umfassen: Paromomycin; Paramomycin; Aminosidin; Aminosidine; Monomycin; Neomycin E; Paromomycine; Paromomicina; Humatin; Estomycin; Catenulin. Illegale oder veraltete Synonyme erscheinen in älteren Listen und sollten bei der Beschaffung geprüft werden.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Paromomycin wirkt als antibakterieller und antiprotozoaler Wirkstoff. Klinisch wird es zur Behandlung der intestinalen Amöbiasis und der viszeralen Leishmaniose eingesetzt; aufgrund der vernachlässigbaren systemischen Resorption nach oraler Verabreichung eignet es sich besonders für luminale Infektionen. Mechanistisch bindet es an die A-Stelle der 16S ribosomalen RNA in der bakteriellen 30S-Untereinheit, was zu Fehlablesen der mRNA und zur Hemmung der Proteinsynthese führt.
Formulierungs- und Entwicklungszusammenhänge
Typische klinische Formulierungen umfassen orale Flüssig- und feste Darreichungsformen sowie parenterale Zubereitungen bei Indikation; gemeldete Formulierungsstärken schließen „125 mg pro 5 mL als Sulfat“ (orale Flüssigkeit), „250 mg als Sulfat“ (orale feste Form) und „750 mg Paromomycin-Basis (als Sulfat)“ für intramuskuläre Injektion ein. Die Formulierungsstrategie nutzt die hohe Wasserlöslichkeit und die geringe orale Bioverfügbarkeit der Verbindung zur luminalen Zielsteuerung. Die Salzformwahl (Sulfat) wird häufig verwendet, um Kristallinität, Hygroskopizität und eine konsistente Handhabung von Charge zu Charge zu steuern.
Spezifikationen und Qualitätstypen
Typische Qualitätstypen (pharmazeutisch, analytisch, technisch)
Typische Qualitätskategorien für pharmazeutische Wirkstoffe gelten qualitativ: pharmazeutische (pharmakopöische) Qualität für die klinische Herstellung, analytische Referenzstandards für Analyse- und Freigabetests sowie technische Qualität für nicht-klinische Forschung. Wo pharmakopöische Monographien existieren, ist das Sulfatsalz häufig die spezifizierte Form für Darreichungsformen.
Gemeldete kommerzielle Qualitätsklasse: EP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Qualitative Qualitätsmerkmale umfassen Identität (Struktur und Stereochemie), Gehalt an basischem Wirkstoff oder Salzform, Wassergehalt/Hygroskopizitätskontrolle, Restlösungsmittel (falls aus Synthese oder Isolation vorhanden), mikrobiologische Grenzwerte für orale Produkte sowie ein Verunreinigungsprofil mit Fokus auf Glycosid-Spaltprodukten und desamino/deaminierten Spezies. Die Chargenfreigabeprüfungen konzentrieren sich typischerweise auf Wirksamkeit, Reinheit, Feuchtigkeit und mikrobiologische Sicherheit für orale Formulierungen.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Als Aminoglykosid umfassen systemische Wirkungen der Aminoglykosid-Klasse potenzielle Nephrotoxizität und Ototoxizität bei signifikanter systemischer Exposition; jedoch reduziert die schlechte gastrointestinale Resorption von Paromomycin die systemische Exposition nach oraler Gabe deutlich und senkt somit das Risiko systemischer Toxizität bei oraler Verabreichung. Die Annotation zur medikamenteninduzierten Leberschädigung (Drug-Induced Liver Injury, DILI) für Paromomycin lautet „No-DILI-Concern“. Während der Laktation deutet die niedrige orale Resorption auf eine minimale Exposition gestillter Säuglinge hin.
Maßnahmen zur Expositionskontrolle sollten den Standard der pharmazeutischen Handhabung berücksichtigen: Einatmen von Staub (bei Pulverform) vermeiden, Haut- und Augenkontakt minimieren und geeignete persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe, Augenschutz, Atemschutz bei staubigen Tätigkeiten) verwenden. Für ausführliche Angaben zu Gefahren, Transport und regulatorischen Anforderungen sind produktspezifische Sicherheitsdatenblätter (SDS) und lokale Vorschriften zu konsultieren.
Lager- und Handhabungshinweise
In fest verschlossenen Behältnissen an einem kühlen, trockenen Ort fern von starken Oxidationsmitteln und übermäßiger Hitze lagern. Vor Feuchtigkeit und längerer Luftfeuchtigkeit schützen, um Hydrolyse oder Austrocknungsprobleme zu vermeiden. Für Formulierungs- und Stabilitätsstudien pH-Wert und Ionenstärke in wässrigen Zubereitungen kontrollieren, um glycosidische Spaltungen zu minimieren; gekühlte Lagerung wässriger Formulierungen kann vom Hersteller empfohlen werden. Für detaillierte Handhabungs- und Lagerbedingungen sind das produktspezifische SDS und die anwendbaren pharmakopöischen Spezifikationen zu beachten.
