Procaine (59-46-1) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Procaine
Wirkstoff vom Ester-Typ für lokale Anästhesie, eingesetzt in pharmazeutischen Formulierungen und der Forschung, üblicherweise als freie Base oder als Hydrochloridsalz für Herstellungs- und analytische Anwendungen geliefert.
| CAS-Nummer | 59-46-1 |
| Familie | Benzoatestruine (Lokalanästhetika) |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Gängige Reinheitsgrade | BP, EP, USP |
Procaine ist ein Aminoester-artiges Lokalanästhetikum, das zur strukturellen Klasse der substituierten p-Aminobenzoate (Benzoatestriine) gehört. Strukturell besteht es aus einem para-Aminobenzoat-Ester, der an eine 2-Diethylaminoethyl-Seitenkette gebunden ist; das Molekül enthält eine tertiäre aliphatische Aminogruppe und einen aromatischen Anilin-ähnlichen Ring mit freier Aminogruppe. Die elektronische Struktur ist gekennzeichnet durch eine lokalisierte Estercarbonylgruppe angrenzend an einen aromatischen Ring (elektronenziehender/akzeptierender Einfluss auf Hydrolyseanfälligkeit) sowie ein basisches tertiäres Aminzentrum, das unter physiologischen bis leicht alkalischen Bedingungen protoniert vorliegt und ein kationisches Konjugat bildet, das spannungsgesteuerte Natriumkanäle binden kann.
Als Aminoester ist Procaine hydrolytisch labil gegenüber plasma- (Pseudo-)Cholinesterasen, wobei als primäre Metabolite para-Aminobenzoesäure (PABA) und 2-Diethylaminoethanol entstehen; diese rasche enzymatische Hydrolyse erklärt die kurze systemische Halbwertszeit. Das Molekül ist mä ßig polar mit einer berechneten topologischen polaren Oberfläche von 55,6 und begrenzter Wasserstoffbrückenbindungskapazität (ein Donor, vier Akzeptoren); diese Eigenschaften führen zu mä ßiger wässriger Löslichkeit der Base und hoher Löslichkeit der üblichen Salze (Hydrochlorid, Nitrat). Die Lipophilie-Schätzwerte sind niedrig bis mä ßig (\(\log P\) ≈ 1,8–2,1), was mit einer schnellen Diffusion im Gewebe, aber begrenzter Langzeitakkumulation in hoch lipophilen Kompartimenten übereinstimmt.
Pharmazeutisch ist Procaine als kurz wirkendes Lokalanästhetikum für Infiltration, periphere Nervenblockaden und neuraxiale Verfahren etabliert; historisch unter dem gebräuchlichen Namen „Novocain“ vermarktet, wird es in vielen klinischen Bereichen inzwischen überwiegend von Amid-Lokalanästhetika verdrängt, bleibt jedoch ein Prototyp eines Ester-Anästhetikums und ein Zwischenprodukt in mehreren Formulierungen. Übliche kommerzielle Reinheitsgrade für diesen Wirkstoff umfassen: BP, EP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Für diese Eigenschaft liegt im aktuellen Datenkontext kein experimentell etablierter Wert vor.
Schmelzpunkt
Mehrere experimentelle Schmelzpunkte sind für unterschiedliche Formen angegeben:
- Freie Base: \(61\,^\circ\mathrm{C}\) (wiederholt als mp: 61 °C angegeben).
- Freie Base (Dihydrat): Nadeln aus wässrigem Alkohol, mp: \(51\,^\circ\mathrm{C}\) (Dihydratform angegeben).
- Hydrochlorid (Salz): Kristalle, Schmelzbereich \(153\text{–}156\,^\circ\mathrm{C}\) (Nitrat/Hydrochlorid kristalline Formen berichtet).
Qualitativ nimmt die freie Base je nach Lösungsmittel und Hydrationszustand kristalline Platten-/Nadelformen an, während die Hydrochlorid-/Nitrat-Salze stabilere, höher schmelzende kristalline Feststoffe bilden, die für parenterale Formulierungen geeignet sind.
Löslichkeit und Lösungverhalten
Berichtete Löslichkeits- und Lösungsverhalten umfassen:
- In Wasser: \(9{,}45 \times 10^{3}\,\mathrm{mg\,L}^{-1}\) bei \(30\,^\circ\mathrm{C}\) (bericht als 9.45X10+3 mg/l @ 30 °C).
- Äquivalente wässrige Löslichkeit als \(6,81\,\mathrm{g\,L}^{-1}\) gemeldet (bericht als 6.81e+00 g/L).
- Für Hydrochloridsalze: „Ein Gramm löst sich in 1 mL Wasser und in 30 mL Alkohol“ (Berichte zu Nitrat/Hydrochlorid-Salzen); alternative Angabe berichtet 1 g löslich in 1 mL Wasser oder 15 mL Alkohol für einige Salzformen.
- Lösungsmittelprofil: löslich in Ethanol, Ethylether, Benzol und Chloroform in unterschiedlichem Maße; praktisch unlöslich in Diethylether für einige kristalline Formen.
Das Lösungsverhalten ist stark formabhängig: die freie Base (neutral) zeigt eine begrenzte wässrige Löslichkeit relativ zur ionisierten Hydrochloridsalzform, die hoch wasserlöslich ist. Der pH-Wert einer 0,1 M wässrigen Lösung eines Salzformates wird mit etwa 6,0 angegeben. Das Gleichgewicht Base ↔ konjugierte Säure (siehe pKa) bestimmt die Verteilung zwischen der wasserlöslichen protonierten Form und der weniger löslichen neutralen freien Base.
Chemische Eigenschaften
Säure-Basen-Verhalten und Qualitativer pKa
Procaine enthält ein protonierbares tertiäres aliphatisches Amin; gemeldete Dissoziationskonstanten umfassen:
- Basisch \(\mathrm{p}K_a = 9{,}04\) (bericht als Basic pKa 9.04).
- Gemeldeter Wert der konjugierten Säure: \(\mathrm{p}K_a = 8{,}05\) (bei \(15\,^\circ\mathrm{C}\), berichtet als pKa 8.05 (at 15 °C)).
Diese Werte zeigen, dass unter physiologischem pH das tertiäre Amin überwiegend protoniert vorliegt, was die wässrige Löslichkeit erhöht und die Interaktion der kationischen Form mit anionischen oder polaren Bindungsstellen an spannungsgesteuerten Natriumkanälen ermöglicht. Die freie anilinartige Aminogruppe am aromatischen Ring ist weniger basisch und kann an Wasserstoffbrückenbindungen oder metabolischen Umwandlungen beteiligt sein, stellt jedoch nicht die primäre Protonierungsstelle dar, die die Verteilung steuert.
Reaktivität und Stabilität
- Hydrolyse: Als Benzoatsäureester ist Procaine enzymatisch hydrolyseanfällig durch Plasmaesterasen (Pseudocholinesterase), wobei para-Aminobenzoesäure (PABA) und 2-Diethylaminoethanol entstehen; das erklärt die schnelle metabolische Elimination und kurze systemische Halbwertszeit.
- Oxidation: Quantitative Daten zur oxidativen Stabilität liegen hier keine vor; aromatische Amine und tertiäre Amine können unter starken oxidativen Bedingungen oxidative Umwandlungen erfahren.
- Thermische Zersetzung: Bei Erhitzen zur Zersetzung wurden Emissionen toxischer stickstoffhaltiger Oxide (Nitroxide) gemeldet.
- Lagerstabilität: Hydrochloridsalze gelten als stabil an Luft; einige kristalline Formen und Salze sind hygroskopisch. Inkompatibilitäten umfassen Reaktion mit starken Laugen (Freisetzung unlöslicher Procaine-Base) und Ausfällung mit bestimmten Reagenzien (z. B. Iod, Quecksilberchlorid bei manchen Präparaten).
Die Wahl der Form (freie Base vs. Salz) beeinflusst maßgeblich chemische Stabilität, Löslichkeit und Kompatibilität in der Formulierung.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
- Molekulare Formel: C13H20N2O2 (berichtet).
- Molekulargewicht: \(236{,}31\,\mathrm{g\,mol}^{-1}\) (berichtet als 236.31).
LogP und Strukturelle Merkmale
Berechnete und experimentelle Lipophilie-Parameter berichtet:
- Berechneter XLogP (XLogP3): \(1{,}9\) (berechneter Wert).
- Experimentelle/log-basierte Werte: \(\log K_{ow} = 1{,}92\) (bericht als log Kow= 1.92), ein weiterer berichteter Wert \(\log P = 2{,}14\), sowie ein zusätzlicher berichteter Wert 1,8.
Diese moderaten \(\log P\)-Werte spiegeln ein Gleichgewicht zwischen aromatischem und aliphatischem Charakter wider: Das aromatische p‑Aminobenzoat‑Fragment trägt zur Lipophilie bei, während die ionisierbare tertiäre Amin- sowie die ester-/amidähnlichen Funktionalitäten die Gesamtlipophilie modulieren und bei Protonierung die Polarität erhöhen. Die berechnete topologische polare Oberfläche (TPSA) beträgt 55,6, und das Molekül besitzt sieben rotierbare Bindungen, was auf eine moderate konformationelle Flexibilität hinweist, relevant für Membranpermeation und Rezeptorzugang.
Strukturelle Identifier (SMILES, InChI)
- SMILES: CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(C=C1)N
- InChI: InChI=1S/C13H20N2O2/c1-3-15(4-2)9-10-17-13(16)11-5-7-12(14)8-6-11/h5-8H,3-4,9-10,14H2,1-2H3
- InChIKey: MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N
(Die Identifier werden als Klartext bereitgestellt und sind für die Chemoinformatik geeignet.)
Identifier und Synonyme
Registernummern und Codes
- CAS-Registry-Nummer: 59-46-1 (bereitgestellt).
- Europäische Gemeinschaft (EG) Nummer: 200-426-9.
- UNII: 4Z8Y51M438.
- ChEBI: CHEBI:8430.
- ChEMBL: CHEMBL569.
- DrugBank: DB00721.
- Zusätzliche Identifier (NSC, KEGG, HMDB, etc.) sind in Registrierungslisten aufgeführt.
Synonyme und Freiname
Geläufige Synonyme und nicht markengeschützte Bezeichnungen umfassen: Procaine; 2-(Diethylamino)ethyl 4-aminobenzoat; Novocaine; Novocain; Procaine base; p‑Aminobenzoesäure 2‑diethylaminoethylester; 2‑Diethylaminoethyl p‑Aminobenzoat; Gerovital H3; Procain; Nissocaine; sowie eine breite Palette historisch verwendeter Handels- und Einreicherbezeichnungen. Diese Synonyme beziehen sich auf sowohl freie Base als auch Salzformen sowie historische/handelsübliche Verwendung.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Procaine wird hauptsächlich als kurzzeitig wirkendes Lokalanästhetikum der Esterklasse für lokale Infiltration, periphere Nervenblockade und spinale/neuraxiale Anästhesie eingesetzt. Es wurde in der Zahnmedizin verwendet und zur Schmerzlinderung bei intramuskulären Injektionen (z. B. Penicillinpräparate) genutzt. Pharmakodynamisch wirkt Procaine durch Bindung und Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle, wodurch die Nervenimpulsleitung blockiert wird. Es wird schnell zu para-Aminobenzoesäure (PABA) metabolisiert, was Implikationen für Überempfindlichkeiten und Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. mögliche Antagonisierung der Sulfonamidwirkung) hat.
Formulierungs- und Entwicklungszusammenhänge
Procaine wird üblicherweise als Hydrochloridsalz für wässrige und parenterale Anwendungen formuliert; berichtete Konzentrationen umfassen 0,5–2% Lösungen (mit oder ohne Epinephrin) für Infiltration und Nervenblock sowie höhere Konzentrationen für spinale Anästhesie. Vermarktete und magistrale Formen umfassen Ampullen, Fläschchen und Kristallpräparate zum Auflösen zur Herstellung steriler Injektionslösungen. Herstellungswege schließen die Veresterung von p‑Aminobenzoesäure-Derivaten mit 2‑Diethylaminoethanol oder mehrstufige Synthesen beginnend mit Nitrobezonsäure-Vorläufern gefolgt von Reduktion ein. Für die Entwicklung sind Auswahl der Salzform (HCl, Nitrat etc.), Kontrolle von Restlösungsmitteln und hydrolytische Stabilität zentrale Formulierungsaspekte.
Falls eine kurze Anwendungsauswahl benötigt wird, aber nicht direkt hier vorliegt: Praktisch wird Procaine gewählt, wenn ein kurz wirkendes, schnell hydrolysiertes Ester-Lokalanästhetikum gewünscht ist und eine schnelle systemische Elimination von Vorteil ist.
Spezifikationen und Qualitäten
Typische Qualitätstypen (Pharmazeutisch, Analytisch, Technisch)
Typische Qualitätsklassen, die für Procaine relevant sind, umfassen pharmazeutische (pharmakopöische) Qualitäten, analytische Reinstoffqualitäten sowie technische/industrielle Qualitäten. Gemeldete Handelsqualitäten für diesen Stoff umfassen: BP, EP, USP.
Pharmazeutische (USP/EP/BP) Qualitäten werden in parenteralen und topischen Arzneimitteln verwendet, während analytische Qualitäten für Assays und Verunreinigungsprofile in der Qualitätskontrolle geeignet sind; technische Qualitäten finden Verwendung als Herstellungszwischenprodukte oder für nichtklinische Anwendungen.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (Qualitative Beschreibung)
Qualitätsmerkmale von Interesse für Beschaffung und Spezifikation umfassen:
- Identifizierung (Struktur, SMILES/InChI/InChIKey).
- Gehalt/Wirkstärke des Wirkstoffs (pharmakopöischer Gehalt).
- Reinheitsprofil und Verunreinigungsgrenzen (hier nicht spezifiziert), einschließlich Restlösungsmitteln, Hydrolyseprodukten (PABA) und verwandten Syntheseverunreinigungen.
- Spezifikation der Salzform (freie Base versus Hydrochlorid/Nitrat).
- Partikelmorphologie und Hydratationszustand (kristalline Form, Hydrat/Dihydrat).
- Hygroskopizität und Lagerstabilität: Einige kristalline Salzformen sind hygroskopisch und benötigen geeignete Verpackung.
Spezifische Gehaltsgrenzen und Verunreinigungsschwellen werden durch die jeweilige Pharmakopöe und Produktspezifikationen festgelegt und hier nicht aufgeführt.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
- Akute Toxizität: Gemeldete LD50-Werte umfassen \(350\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (oral, Maus) sowie andere routespezifische LD50-Werte (z. B. Maus ip \(124\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\), iv \(45\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\), Ratte sc \(600\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\)).
- Biologische Halbwertszeit: Gemeldete terminale Halbwertszeit beträgt ca. \(7,7\) Minuten bei typischen erwachsenen Probanden (kurze systemische Halbwertszeit aufgrund rascher Esterase-Hydrolyse).
- Gefahrenklassifizierung: Akute orale Toxizitätswarnungen sind bekannt (H302: gesundheitsschädlich bei Verschlucken) und Hautsensibilisierung (allergische Kontaktdermatitis) dokumentiert; Kreuzreaktivitäten bestehen bei Lokalanästhetika vom Estertyp (z. B. Procaine, Benzocain, Tetracain) sowie PABA-Derivaten.
- Systemische Risiken: Überdosierung oder versehentliche intravaskuläre Injektion kann zentrale Nervensystem-Erregung, gefolgt von Depression, Krampfanfällen, kardiovaskulären Effekten inkl. Arrhythmien und in schweren Fällen Herzstillstand (Lokalanästhetika-Systemtoxizität, LAST) hervorrufen. Überempfindlichkeits- und anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet und können Notfallmaßnahmen erforderlich machen.
Die berufliche Expositionskontrolle sollte auf Minimierung der Inhalation und Hautexposition, Verhinderung versehentlicher intravenöser Verabreichung im klinischen Kontext sowie Sensibilisierung auf Überempfindlichkeitsrisiken fokussieren.
Lagerungs- und Handhabungsrichtlinien
- In dicht verschlossenen Behältern unter empfohlenen Bedingungen für die gewählte Salz- oder Baseform lagern; viele pharmakopöische Präparate schreiben geschützte, trockene Lagerung für kristalline Salze vor, um hygroskopische Aufnahme zu begrenzen.
- Starke Oxidationsmittel und starke Basen, welche Abbau oder Ausfällung verursachen können, vermeiden; Feuchtigkeitskontrolle bei hygroskopischen Salzen beachten.
- Geeignete persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe, Augenschutz) und technische Schutzmaßnahmen (Absaugung, Eindämmung) bei Herstellung und analytischer Handhabung verwenden.
- Im klinischen Einsatz Dosisgrenzen, Aspirationstechniken bei Injektionen und Überwachung einhalten, um das Risiko intravasaler Gabe und systemischer Toxizität zu reduzieren.
Für detaillierte Angaben zu Gefahren, Transport und Regularien sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie lokale Vorschriften konsultieren.
