Salmeterol (26-15-7) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Salmeterol
Langwirkender beta-2-adrenerger Agonist mit kleiner Molekülgröße, der häufig als Wirkstoff (API) in der pharmazeutischen Entwicklung, Formulierung und analytischen Abläufen verwendet wird.
| CAS-Nummer | 26-15-7 |
| Familie | Phenylethanolamin beta2-Agonisten |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Gängige Qualitäten | BP, EP, JP, USP |
Salmeterol ist ein langwirkender beta-2-adrenerger Rezeptoragonist mit kleiner Molekülgröße aus der strukturellen Klasse der Phenylethanolamine/Phenol-ether. Das Grundgerüst umfasst ein substituiertes m-Cresol (Saligenin)-Motiv mit einem Hydroxymethylsubstituenten und einer 1-Hydroxy-2-Aminoethyl-Seitenkette; die basische Aminogruppe ist durch einen langen aralkyl-/alkoxy-lipophilen Rest (ein 6-(4-Phenylbutoxy)hexyl-Fragmente) erweitert. Diese kombinierten Merkmale verleihen dem Molekül einen bifunktionalen Charakter: einen polaren, wasserstoffbrückenbildenden „Kopf“ (catechol-/diol-ähnliche Saligenin-Einheit und benachbarte Diolgruppen), verantwortlich für die Rezeptorinteraktion, und einen langen hydrophoben Schwanz, der hohe Lipophilie und Bindung an Exosite in der Rezeptorumgebung ermöglicht.
Elektronisch weist Salmeterol mehrere Wasserstoffbrückendonoren (sekundäre und primäre Hydroxylgruppen, ein sekundäres/tertiäres Amin abhängig vom Protonierungszustand) sowie Akzeptoren (Ether- und Hydroxylsauerstoffatome) auf, was eine ausgeprägte intra- und intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungskapazität ergibt. Die Base besitzt eine mäßig hohe Basizität (siehe pKa unten), daher beeinflusst der Protonierungszustand nahe dem physiologischen pH sowohl die wässrige Löslichkeit als auch die Gewebeverteilung. Der lange lipophile Rest erhöht die Membranaffinität und die Gesamtlipophilie, was sich in gemessenen logP/logKow-Werten im niedrigen bis mittleren einstelligen Bereich widerspiegelt und für die verlängerte Verweildauer am beta-2-Rezeptor (pharmakokinetische und pharmakodynamische Depot-Effekte) verantwortlich ist.
Hydrolytisch enthält das Molekül keine leicht hydrolysierbaren Ester oder labilen Acetal-Gruppen; der oxidative Metabolismus (hepatische CYP450-Oxidation, insbesondere CYP3A4) und die O-Dealkylierung der phenylalkylischen Seitenkette sind die hauptsächlichen chemisch-biotransformatorischen Wege. Salmeterol ist generell nicht flüchtig, in fester Form thermisch stabil innerhalb typischer pharmazeutischer Lagerbedingungen und wird als schwer wasserlösliches, lipophiles pharmazeutisches Zwischenprodukt/Wirkstoff in Inhalationsformulierungen gehandhabt. Übliche kommerzielle Qualitäten für diesen Stoff umfassen: BP, EP, JP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Physikalische Beschreibung: Feststoff. Der Stoff wird hauptsächlich als kristalliner Feststoff (freie Base) sowie als Xinafoat-Salz in Inhalationsprodukten isoliert und formuliert. Der Festkörper enthält mehrere polare funktionelle Gruppen, die intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können, was zusammen mit dem verlängerten hydrophoben Schwanz eine dichte Kristallpackung mit begrenzter wässriger Löslichkeit begünstigt.
Schmelzpunkt
Schmelzpunkt: 75,5–76,5 °C (auch berichtet als 75,7–76,5 °C und 75,5–76,5 °C in verfügbaren experimentellen Aufzeichnungen). Der relativ niedrige bis mittlere Schmelzbereich entspricht einem Molekül, das mehrere polare Hydroxylgruppen mit einem langen flexiblen aliphatischen/arylischen Schwanz kombiniert; Polymorphismus und Salzbildung (z.B. Xinafoat) können das beobachtete Schmelzverhalten verändern.
Löslichkeit und Lösungsverhalten
Löslichkeit: Schwer löslich; gemeldete numerische Löslichkeit 2,26e-03 g/L. Die freie Base ist aufgrund der großen hydrophoben Seitenkette trotz mehrerer Hydroxylgruppen und eines basischen Amins schlecht wasserlöslich. Die Xinafoat-Salzform weist ein deutlich anderes Lösungsverhalten auf: „Löslich in Methanol, leicht löslich in Ethanol, Chloroform und Isopropanol; schwer löslich in Wasser /Xinafoat-Salz/.“ In der Praxis nutzt die Formulierung zur Inhalation die geringe wässrige Löslichkeit, indem Mikrogrammdosen suspendiert oder mikronisiert in Trockenpulver- oder Aerosolsystemen verabreicht werden; die Lösungsmittelauswahl für analytische Präparate basiert typischerweise auf polaren organischen Lösungsmitteln (Methanol, Acetonitril).
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa
Dissoziationskonstante: pKa = 11,2 /geschätzt/. Die basische aliphatische Aminogruppe ist das hauptsächliche Protonierungszentrum; mit einem geschätzten \( \mathrm{p}K_a\) nahe 11,2 ist die freie Base bei physiologischem pH weitgehend unprotoniert, aber eine Protonierung kann die wässrige Löslichkeit erhöhen sowie Verteilung und Proteinbindung beeinflussen. Das Molekül enthält mehrere phenolische/Hydroxyl-Gruppen, die deutlich weniger sauer als das basische Amin sind und in biologischen pH-Bereichen keine relevante Säurewirkung entfalten.
Reaktivität und Stabilität
Salmeterol ist unter normalen Handhabungs- und Lagerbedingungen (Raumtemperatur, geschützt vor starken Oxidationsmitteln und direkter Hitze) chemisch stabil. Hydrolyse ist kein signifikanter Abbauweg aufgrund des Fehlens labiler Ester- oder Anhydridgruppen. Oxidativer Metabolismus (Biotransformation) ist der hauptsächliche chemische Pfad in vivo – vorwiegend hepatische CYP3A4-vermittelte aliphatische Hydroxylierung (alpha-Hydroxysalmeterol) und kleinere O-Dealkylierung des phenylalkylen Ethers. Photolyse ist nicht als relevant einzuschätzen, da das Molekül keine starken Chromophore mit Absorption über \(290 \,\mathrm{nm}\) besitzt. Für formulierte Produkte (Xinafoat-Salz) weisen Informationen zur Lagerstabilität darauf hin, dass typische kommerzielle Inhalationsformulierungen über längere Zeiträume stabil sind (siehe Stabilität/Haltbarkeit).
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Molekülformel: \(\ce{C25H37NO4}\).
Molekulargewicht: 415.6.
Exakte/monoisotopische Masse: 415.27225866.
LogP und Strukturmerkmale
Partitionskoeffizient: XLogP (berechnet) = 3,9; experimentelle/geschätzte LogP-Werte werden mit 4,2 bzw. log Kow = 4,15 /geschätzt/ angegeben. Die Kombination mehrerer Hydroxylgruppen und eines basischen Amins mit einem langen hydrophoben Rest führt zu einer Netto-Lipophilie im angegebenen Bereich; dies unterstützt starke Membranpartitionierung, erhebliche Proteinbindung (rund 96 % im Plasma berichtet) und geringe wässrige Löslichkeit. Topologische polare Oberflächenfläche (TPSA) = 82 (was auf eine moderate polare Oberfläche hinweist, die mit oraler/inhalativer Pharmakologie und begrenzter passiver Blut-Hirn-Schranken-Durchdringung kompatibel ist).
Weitere berechnete Deskriptoren: Anzahl Wasserstoffbrückendonoren = 4; Anzahl Wasserstoffbrückenakzeptoren = 5; Anzahl rotierbarer Bindungen = 16; Anzahl schwerer Atome = 30; formale Ladung = 0 (freie Base); Komplexität = 403.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O
InChI: InChI=1S/C25H37NO4/c27-20-23-18-22(13-14-24(23)28)25(29)19-26-15-7-1-2-8-16-30-17-9-6-12-21-10-4-3-5-11-21/h3-5,10-11,13-14,18,25-29H,1-2,6-9,12,15-17,19-20H2
InChIKey: GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N
Identifikatoren und Synonyme
Registernummern und Codes
CAS-Nummer: 26-15-7.
Weitere Registrierungs- und Identifikationscodes (in verfügbaren Identifikatorlisten enthalten) umfassen UNII 2I4BC502BT sowie den oben genannten InChIKey.
Synonyme und produktunabhängige Bezeichnungen
Häufig verwendete Synonyme und systematische Bezeichnungen für den Stoff umfassen: Salmeterol; 2-(Hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethyl]phenol; GR 33343X; SALMETEROL (USAN/INN). Ein umfangreicheres Set an vom Einreicher bereitgestellten Synonymen und alternativen Namen liegt vor, die Salze, Formulierungen sowie Handels- und Bezeichnungsvarianten widerspiegeln; die obige Auswahl hebt die INN/USAN-Bezeichnung sowie die wesentliche systematische IUPAC-Beschreibung hervor.
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Salmeterol wird als Wirkstoff (API) verwendet – ein langwirksamer Beta-2-Adrenozeptor-Agonist (LABA) – und ist indiziert zur Erhaltungstherapie bei Asthma (in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden), zur Prävention des belastungsinduzierten Bronchospasmus sowie zur Erhaltungstherapie bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Die freie Base und Salzformen (insbesondere das Xinafoat-Salz) kommen in Inhalations-Aerosolen und Trockenpulverinhalatoren zum Einsatz. Mechanistisch bewirkt es eine langanhaltende Bronchodilatation durch hochaffine Bindung an die aktive Stelle des Beta-2-Rezeptors mit zusätzlicher Exositen-Bindung über den langen lipophilen Schwanz.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Formulierungsansätze nutzen die geringe systemische Exposition bei therapeutischen inhalativen Dosierungen sowie die Lipophilie des Moleküls: typische Darreichungsformen sind Dosieraerosole und Trockenpulverinhalatoren, die Mikrogramm-Dosen (z. B. 21–50 µg pro Dosierung/Inhalation, je nach Produkt und Salzform) abgeben. Löslichkeitsbeschränkungen der freien Base begünstigen den Einsatz organischer Lösungsmittel für analytische Standards und erfordern Partikeltechnik (Mikronisierung, Trägerauswahl) für Trockenpulverformulierungen. Das Xinafoat-Salz verändert die Festkörper- und Löslichkeitseigenschaften und wird häufig in vermarkteten Inhalationsprodukten verwendet.
Spezifikationen und Qualitäten
Typische Qualitätsgrade (pharmazeutisch, analytisch, technisch)
Übliche Qualitätsgrade für Salmeterol umfassen pharmazeutische/API-Qualität (für den Wirkstoff in Fertigarzneimitteln), analytische Standards (zur Bestimmung von Gehalt und Verunreinigungen in Entwicklung und Qualitätskontrolle) sowie technische/industrielle Qualitäten (für Forschung und nichtklinische Anwendungen). Das Xinafoat-Salz ist üblicherweise die Form, die für fertige Inhalationsprodukte spezifiziert wird, während die freie Base in Zwischensynthesen oder bestimmten analytischen Anwendungen verwendet werden kann.
Allgemeine Qualitätsattribute (qualitative Beschreibung)
Wesentliche Qualitätsattribute, die für API- und Zwischenprodukt-Lose überwacht werden, sind Identität (Struktur, Stereochemie, falls zutreffend), Gehalt/Wirkstärke (Gehalt relativ zu \(\ce{C25H37NO4}\) Referenzsubstanz), Verunreinigungsprofil (verwandte Substanzen und Abbauprodukte), Rückstände von Lösungsmitteln, Partikelgrößenverteilung bei Inhalationschargen sowie polymorphe Form. Stabilität unter definierten Lagerbedingungen und Kompatibilität mit Treibmitteln sowie Bauteilen des Geräts sind für die Leistung von Inhalationsprodukten kritisch. Gemeldete Handelsqualitäten für diesen Stoff umfassen: BP, EP, JP, USP.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Salmeterol zeigt typische sympathomimetische Pharmakologie; therapeutische inhalative Dosierungen führen zu geringer systemischer Exposition, eine Überdosierung oder systemische Exposition kann jedoch übermäßige beta-adrenerge Stimulation (Tachykardie, Arrhythmie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, QT-Verlängerung) verursachen. Gemeldete Nebenwirkungen umfassen kardiovaskuläre Ereignisse, paradoxe Bronchospasmen und Überempfindlichkeitsreaktionen. Chronische Hochdosis- oder Langzeiteinwirkung in Tierversuchen führte bei Nagetieren dosisabhängig zu proliferativen Veränderungen der Fortpflanzungsorgane. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (~96%), wodurch freie Plasmakonzentrationen reduziert werden. Für die berufliche Handhabung sind die Hauptexpositionswege Inhalation und Hautkontakt während der Herstellung; luftgetragene Partikelkontrolle und Hautschutzmaßnahmen sind angemessen.
Lagerrichtlinien und Handhabung
Lagerungsempfehlungen für kommerzielle Inhalationsprodukte und den Wirkstoff umfassen Schutz vor extremen Temperaturen und Feuchtigkeit: typische Pulver- und Inhalationsgeräte werden bei Raumtemperatur \(20\text{–}25 \,^\circ\mathrm{C}\) an einem trockenen Ort, fern von Hitze und Sonnenlicht, gelagert; Dosieraerosole können herstellerspezifische Lagertemperaturrichtlinien haben (z. B. \(2\text{–}30 \,^\circ\mathrm{C}\) für bestimmte Geräte). Das pulverförmige API sollte unter Absaugung oder in geschlossenen Systemen gehandhabt werden, um Inhalationsexposition zu begrenzen; geeignete persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe, Augenschutz, Atemschutz je nach Bedarf) ist zu verwenden. Für detaillierte Gefahren-, Transport- und regulatorische Informationen sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie lokale Vorschriften konsultieren.
