Voriconazol (188416-29-7) Physikalische und Chemische Eigenschaften
Voriconazol
Voriconazol ist ein triazolischer antifungaler Wirkstoff, der in der pharmazeutischen Forschung & Entwicklung sowie Herstellung eingesetzt wird. Er zeichnet sich durch die selektive Inhibition der Pilz-Sterol-14α-Demethylase aus und ist relevant für Formulierungs- und analytische Arbeitsabläufe.
| CAS-Nummer | 188416-29-7 |
| Familie | Triazol-Antimykotika |
| Typische Form | Pulver oder kristalliner Feststoff |
| Übliche Arzneibuch-Qualitäten | EP, JP, USP |
Voriconazol ist ein synthetisches triazolisches Antimykotikum aus der Konazol-Klasse; strukturell handelt es sich um einen difluorphenyl-substituierten, triazol-haltigen tertiären Alkohol, der an eine fluorierte Pyrimidinyl-Einheit gebunden ist. Das Molekül kombiniert aromatische Fluorierung (zwei Fluoratome am Phenylring und ein weiteres am Pyrimidinring) mit einem polaren tertiären Alkoholzentrum und einem N-gebundenen 1,2,4-Triazol. Diese Struktur ergibt ein neutrales, heteroatomreiches Gerüst mit mehreren Wasserstoffbrücken-Akzeptoren (Heterozyklen und Alkohol-Sauerstoff) und einem einzelnen Wasserstoffbrücken-Donor (der tertiäre Alkohol-OH), wodurch eine moderate topologische polare Oberfläche und eine begrenzte Basizität lokalisiert an den Triazol-/Pyrimidin-Stickstoffatomen entstehen.
Elektronisch erhöhen die aromatischen Fluoratome die metabolische Stabilität des Aryl-Rings gegenüber nicht-enzymatischer Oxidation bei leicht gesteigerter Lipophilie; der Triazolring vermittelt eine koordinative Bindungsfähigkeit an das Hämeisenzentrum der pilzlichen 14α-Sterol-Demethylase (CYP51), welche die Wirkaktivität bestimmt. Chemisch ist der tertiäre Alkohol unter physiologischem pH-Wert kaum ionisierbar; die Heterozyklen sind schwach basisch und führen bei neutralem pH zu keiner signifikanten wäßrigen Ionisation. Insgesamt ist das physikochemische Verhalten durch moderate Lipophilie, geringe wäßrige Löslichkeit, eine neutrale formale Ladung sowie Anfälligkeit für oxidative Metabolisierung (N-Oxidation und Hydroxylierung) durch Cytochrom-P450-Enzyme charakterisiert.
Voriconazol ist ein breit eingesetzter systemischer antifungaler Wirkstoff zur Behandlung von invasiver Aspergillose, invasiver Candidiasis und anderen schweren mykotischen Infektionen bei immungeschwächten Patienten. Er wird in oralen und parenteralen Darreichungsformen angeboten und besitzt gut dokumentierte pharmakokinetische Eigenschaften sowie metabolische Wege, die für Formulierungsentwicklung und Sicherheitsbewertungen relevant sind.
Übliche kommerzielle Qualitäten dieses Stoffs umfassen: EP, JP, USP.
Grundlegende physikochemische Eigenschaften
Dichte und Festkörperform
Physikalische Beschreibung: Feststoff.
Es liegen keine experimentell ermittelten Werte für diese Eigenschaft im aktuellen Datenkontext vor.
Der Festkörperstatus ist durch Einkristallstrukturanalysen belegt (siehe Kristallstrukturdaten unter Chemische Eigenschaften). Die übliche pharmazeutische Handhabung entspricht einem kristallinen organischen Kleinmolekül, das Polymorphismus aufweisen kann und bei der Formulierung auf Partikelgröße und Fließeigenschaften Beachtung finden muss.
Schmelzpunkt
Gemeldetes Schmelzverhalten: \(134\,^\circ\mathrm{C}\) und \(127 - 130\,^\circ\mathrm{C}\).
Mehrere Schmelzpunkteinträge spiegeln unterschiedliche Messungen und/oder polymorphe Formen bzw. unterschiedliche Messmethoden wider; Kristallinität und Enantiomer- bzw. Zustandsreinheit können den beobachteten Schmelzbereich beeinflussen.
Löslichkeit und Auflösungsverhalten
Wäßrige Löslichkeit wird als gering angegeben; quantitativer Wert: \(9.78\times 10^{-2}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\).
Die geringe intrinsische wäßrige Löslichkeit von Voriconazol entspricht einem neutralen, mäßig lipophilen Molekül (siehe LogP/TPSA). Im pharmakokinetischen Kontext ist die orale Resorption bei gesunden Erwachsenen allgemein hoch (orale Bioverfügbarkeit ca. \(96\%\)) und nicht stark pH-abhängig; jedoch reduziert Nahrung (fettreiche Mahlzeit) die maximale Plasmakonzentration (C_max) und AUC (berichtete Verringerungen: \(C_\mathrm{max}\) um \(34\%\), AUC um \(24\%\)), was auf Auswirkungen von Formulierung und Dosierungszeitpunkt auf die systemische Exposition hinweist. Aufgrund der begrenzten Löslichkeit sind oft Formulierungsstrategien erforderlich (Salz-/Co-Solvent-Systeme, Mikronisierung, Suspensionen oder lipid-basierte Ansätze) für eine zuverlässige orale oder parenterale Applikation.
Chemische Eigenschaften
Säure-Base-Verhalten und qualitative pKa
Voriconazol ist über physiologische pH-Bereiche praktisch nicht ionisiert: Der tertiäre Alkohol ist nicht säuretypisch, die heterocyclischen Stickstoffe (Triazol/Pyrimidin) sind schwach basisch, wodurch unter üblichen Bedingungen eine neutrale formale Ladung vorherrscht. Das Molekül verhält sich in wäßrigen Systemen als neutrales, nicht-zwitterionisches Kleinmolekül, was zur Membranpermeabilität und oralen Bioverfügbarkeit beiträgt.
Es liegen keine experimentell ermittelten Werte für diese Eigenschaft im aktuellen Datenkontext vor.
Reaktivität und Stabilität
Voriconazol ist chemisch stabil unter neutralen Bedingungen, jedoch Substrat für oxidative Biotransformationen. Enzymatische N-Oxidation (hauptsächlich an der tertiären Amino-/Triazol-Bindung) sowie aromatische oder benzyliche Hydroxylierung sind die wichtigsten Metabolisierungswege, vermittelt durch CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4; das primäre zirkulierende Metabolit ist das N-Oxid. Aus nicht-biologischer Sicht sind die aromatischen C–F-Bindungen widerstandsfähig gegenüber hydrolytischem Spalten, und nicht-enzymatische Oxidation ist begrenzt; der tertiäre Alkohol wird nicht leicht hydrolysiert. Der Triazol-Heterozyklus ist chemisch robust gegenüber routinemäßigen Verarbeitungsbedingungen, kann jedoch unter speziellen Bedingungen Metallzentren koordinieren.
Kristallstrukturdaten dokumentieren eine monokline Elementarzelle: Raumgruppe P 1 21 1 (Hall-Symbol: P 2yb) mit den Elementarzellparametern \(a = 7.5332\), \(b = 8.349\), \(c = 12.989\), \(\alpha = 90.00\), \(\beta = 100.062\), \(\gamma = 90.00\); \(Z = 2\), \(Z' = 1\), Restfaktor \(0.0635\). Eine Einkristallstruktur (CCDC 636166) wurde berichtet, die eine gut definierte molekulare Packung im Festkörper zeigt.
Für Handhabung und Lagerung sollten Bedingungen vermieden werden, die starke oxidierende Einflüsse oder längere hohe Temperaturen begünstigen; detaillierte Stabilitätsdaten (Haltbarkeit, Abbauprodukte unter Zwangsbedingungen) sind produktspezifischen Analytikberichten zu entnehmen.
Molekulare Parameter
Molekulargewicht und Formel
Molekulare Formel: C16H14F3N5O
Molekulargewicht: \(349.31\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\).
Exakte/monoisotopische Masse: \(349.11504457\) (als ExactMass/MonoisotopicMass angegeben).
LogP und strukturelle Merkmale
Gemeldete Verteilungskoeffizienten: XLogP3-AA = \(1.5\); alternative LogP-Angabe: \(1\).
Topologische polare Oberfläche (TPSA): \(76.7\).
Wasserstoffbrücken-Donoren: \(1\). Wasserstoffbrücken-Akzeptoren: \(8\). Anzahl drehbarer Bindungen: \(5\). Formale Ladung: \(0\).
Diese Parameter deuten auf moderate Lipophilie mit signifikanter polarer Oberfläche, die durch Heterozyklen und den tertiären Alkohol bereitgestellt wird; die Kombination aus moderatem LogP und TPSA ist konsistent mit guter passiver Membranpermeabilität bei gleichzeitig eingeschränkter wäßriger Löslichkeit. Die Proteinbindung liegt bei \(58\%\), was für Verteilung und freie Wirkstoffkonzentration relevant ist.
Strukturelle Identifikatoren (SMILES, InChI)
SMILES: CC@@HC@(C3=C(C=C(C=C3)F)F)O
InChI: InChI=1S/C16H14F3N5O/c1-10(15-14(19)5-20-7-22-15)16(25,6-24-9-21-8-23-24)12-3-2-11(17)4-13(12)18/h2-5,7-10,25H,6H2,1H3/t10-,16+/m0/s1
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
(Kennzeichnungen werden wortwörtlich wie angegeben übernommen.)
Identifikatoren und Synonyme
Registernummern und Codes
CAS (primär aufgeführt): 188416-29-7
EC-Nummern gemeldet: 629-701-5; 941-833-8
UNII: JFU09I87TR; USG4B1CD29
ChEMBL: CHEMBL638
DrugBank: DB00582
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
Synonyme und generische Namen
Gängige Synonyme und nicht proprietäre Bezeichnungen, die in Lieferanten-/Registerinformationen vorkommen, umfassen: Voriconazol; Vfend; UK‑109496; Voriconazol; Voriconazolum; NSC‑759888; (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-Fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol; VORICONAZOLE [INN/USAN/BAN].
(Die Auswahl der Synonyme basiert auf verfügbaren Register- und Einlieferernomenklaturen; Handelsnamen und Arzneibuchreferenzen sind eingeschlossen, sofern angegeben.)
Industrielle und pharmazeutische Anwendungen
Rolle als Wirkstoff oder Zwischenprodukt
Voriconazol wird klinisch als systemischer triazolischer Antimykotikum-Wirkstoff zur Behandlung invasiver Aspergillose, Candidaämie bei nicht-neutropen Patienten, fluconazolresistenter invasiver Candida-Infektionen (einschließlich C. krusei) sowie schwerer Infektionen durch Scedosporium- und Fusarium-Arten verwendet. Es hemmt die Pilz-14-alpha-Sterol-Demethylase (CYP51), blockiert die Ergosterolsynthese und hemmt damit das Pilzwachstum. Pharmakologisch zeigt es zudem hemmende Wechselwirkungen mit menschlichen Cytochrom-P450-Enzymen (insbesondere CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4), was für die Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungsrisiken bedeutsam ist.
Voriconazol ist unter den essentiellen Antimykotika gelistet und wird in oralen sowie parenteralen Darreichungsformen für den klinischen Einsatz bereitgestellt.
Formulierungs- und Entwicklungskontexte
Gemeldete pharmazeutische Formulierungen/Formate umfassen parenterales Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (z. B. \(200\,\mathrm{mg}\) Fläschchen), Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension (z. B. \(40\,\mathrm{mg}\) pro mL nach Rekonstitution) sowie filmbeschichtete Tabletten (z. B. in Stärken von \(50\,\mathrm{mg}\) und \(200\,\mathrm{mg}\)). Die geringe wässrige Löslichkeit erfordert Formulierungsstrategien wie den Einsatz Lösungsmittel fördernder Hilfsstoffe, Suspensionen oder geeignete parenterale Vehikel zur zuverlässigen Dosierung. Zudem unterstützt der klinisch beobachtete Nahrungsmittel-Effekt (verminderte Exposition nach fettreichem Essen) Dosierungsempfehlungen in Bezug auf Mahlzeitenzeitpunkte für eine optimale Resorption.
Spezifikationen und Qualitätsgrade
Typische Qualitätsgrade (pharmazeutisch, analytisch, technisch)
Typische Qualitätskategorien, die für Beschaffung und Qualitätskontrolle relevant sind, umfassen pharmazeutische (arzneibuchkonforme) Grade und analytische Referenzstandards. Arzneibuch- und regionale Referenzmaterialien sind üblicherweise definiert (EP, JP, USP), in Übereinstimmung mit regulatorischen und kompendialen Qualitätssystemen für Wirkstoffe (APIs).
Gemeldete kommerzielle Grade: EP, JP, USP.
Allgemeine Qualitätsmerkmale (qualitative Beschreibung)
Wichtige Qualitätsmerkmale zur Spezifikation und Freigabe umfassen: Identität (Struktur, Stereochemie), Gehalt (HPLC-Potenz), Verunreinigungen und vorgegebene verwandte Substanzen (einschließlich bekannter Synthese- oder Abbauverunreinigungen), enantiomerenreinheit falls relevant, Rückstände von Lösungsmitteln, Wassergehalt (Feuchtigkeit) sowie Partikelgröße/Morphologie für die Formulierungsleistung. Der Feststoffzustand (Polymorphismus/Kristallinität) sowie Rückstände von Katalysatoren oder Reagenzien aus der Herstellung sind ebenfalls kritische Aspekte. Analysezertifikate und Arzneibuchmonographien definieren üblicherweise die Akzeptanzkriterien für die Wirkstofflieferung.
Sicherheits- und Handhabungsübersicht
Toxikologisches Profil und Expositionsaspekte
Eine Voriconazol-Therapie ist mit Hepatotoxizität assoziiert: vorübergehende Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen treten bei etwa \(11\%\) bis \(19\%\) der Patienten auf, circa \(1\%\) der Patienten müssen aufgrund von ALT-Anstiegen die Behandlung abbrechen. Klinisch manifestierte akute Leberschäden wurden berichtet, mit variierenden Mustern (hepatokellulär bis cholestatisch) und typischer Erholung innerhalb von Wochen nach Behandlungsende. Die Plasma-Proteinbindung wird mit etwa \(58\%\) angegeben.
Gesamtgefährdungsmeldungen weisen auf akute orale Toxizität und spezifische Organtoxizitätsrisiken bei längerer Exposition hin; Gefahrenklassifizierungen und Sicherheitsratschläge wurden in Branchenhinweisen dokumentiert. Darüber hinaus ist eine autoritative Karzinogenitätsklassifikation als Gruppe 1 (kanzerogen für den Menschen) in verfügbaren Klassifikationsübersichten angegeben; solche Klassifizierungen und Organsystemtoxizitäten sind bei Risikoabschätzungen und Arbeitsschutzmaßnahmen zu berücksichtigen.
Zur Expositionskontrolle ist die übliche pharmazeutische persönliche Schutzausrüstung (PSA) erforderlich: Handschuhe, Augenschutz und Atemschutz bei Staub- oder Aerosolbildung. Hautkontakt und Einatmen sind zu minimieren; Arbeitsplatzexpositionen sind durch technische Schutzmaßnahmen (Absaugung, geschlossene Transfersysteme) und Good Manufacturing Practice zu kontrollieren.
Lager- und Handhabungshinweise
Kühl, trocken und gut belüftet lagern, fern von starken Oxidationsmitteln und Wärmequellen; vor längerer Lichteinwirkung und Feuchtigkeit schützen, um die Feststoffstabilität zu erhalten. Staubentwicklung minimieren und Freisetzung in die Umwelt vermeiden; für den Umgang mit bulk-Wirkstoff sollten Eindämmungs- und Verschüttschutzmaßnahmen implementiert sein. Reinigung, Validierung und Abfallentsorgung gemäß institutionalisierten Verfahren und geltenden lokalen Vorschriften vornehmen.
Für detaillierte Informationen zu Gefahren, Transport und regulatorischen Vorgaben sollten Anwender das produktspezifische Sicherheitsdatenblatt (SDS) sowie lokale Gesetzgebungen konsultieren.
