カベルゴリン (21-20-9) 物理的および化学的特性
カベルゴリン
エルゴリン誘導体に基づく低分子ドパミンD2受容体アゴニストで、製剤、分析、開発作業フロー向けの固体原薬として提供されています。
| CAS番号 | 21-20-9 |
| ファミリー | エルゴリン誘導体（ドパミンアゴニスト） |
| 一般的な形態 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般的な品質規格 | EP, JP, USP |
カベルゴリンはN-アシルウレア類に属する半合成のエルゴリン誘導体で、分子式は \(\ce{C26H37N5O2}\) です。構造的には、エルゴリンの四環式コアに8位のカルボキサアミド基（ergoline-8-carboxamide）があり、さらにN置換された3-(ジメチルアミノ)プロピル側鎖およびエチルカルバモイル基を持ちます。分子には三級ジアルキルアミノ基と複数のアミド/ウレア基が含まれ、これらが極性表面積およびプロトン化や加水分解切断の部位を特徴付けます。エルゴリン核は不斉中心（三ヶ所の決定済み原子不斉中心が報告済み）が定義された剛直な多環性骨格を構成し、コアの構造的柔軟性は比較的低い一方で、周辺の脂肪族結合は回転可能な結合（RotatableBondCount = 8）として柔軟性を提供しています。
電子的には、カベルゴリンは混合的な性質を持っています。ジアルキルアミノ基が塩基性を示し、ウレア/アシルアミド部分は水素結合受容体/供与体（HBondDonorCount = 2; HBondAcceptorCount = 4）の機能を提供し、中程度のトポロジカル極性表面積（TPSA = 71.7 Ų）を持ちます。この特性は分子サイズに対し膜透過性および中枢神経系（CNS）侵達に適しています。計算および実験による脂溶性指標は中程度の脂溶性を示し（XLogP = 3.4; 報告LogP = 2.6）、疎水性のエルゴリン核と極性基とのバランスを反映しています。分子は自由塩基形態として電荷を持たない中性の共有結合単位です（Formal Charge = 0）。
薬理学的には、カベルゴリンは長時間作用型のドパミンD2受容体アゴニストであり、高プロラクチン血症やパーキンソン症状の管理に臨床的に有用です。経口投与用製剤として開発されています。化学的な主な課題はアシルウレア結合の加水分解およびエルゴリン核上の酸化的変換の可能性で、代謝データは主に肝臓におけるアシルウレア結合の加水分解が優勢であり、シトクロムP450による酸化変換はあまり多くないことを示しています。一般的な商業規格としてはEP、JP、USPが報告されています。
基本的な物理化学的性質
密度および固体状態の形態
物理的な特徴：固体。複数の単結晶構造および結晶学的データセットが報告されており（CCDC番号：124405、245288、246008）、結晶性形態が特定されています。現時点のデータでは固体の実験的なバルク密度の数値は提供されていません。
融点
報告されている融点範囲：102〜104 \(\,^\circ\mathrm{C}\)。この鋭い融点範囲は結晶性で低多形性の医薬品固体に適した標準的な融点管理による品質評価と一致します。
溶解性および溶出挙動
報告されている水溶性：「不溶」と記されており、定量的には6.40e-02 \(\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\)です。自由塩基形態は中性pHで水溶性が低く、三級ジアルキルアミノ基の酸性条件下でのプロトン化により水溶性は大幅に向上します。したがって、経口固形製剤の適切な溶出速度を得るためには、塩形成（または共結晶、非晶質分散体、溶解促進添加剤の使用などの製剤技術）が一般的に必要です。脂溶性（下記のLogP値）および適度なTPSAは、溶解後の膜透過が可能であることを示唆しています。
化学的性質
酸塩基特性および定性的pKa
現時点でのデータではカベルゴリンの実験的に確立された数値的pKa値はありません。定性的には、3-(ジメチルアミノ)プロピルの三級アミンが主な塩基性中心であり、酸性から生理的pHに近い条件でプロトン化され水溶性を増加させます。ウレア/アシルカルバモイル基は弱酸性／弱塩基性であり、通常の製剤条件や生理的pHではイオン化に大きな影響を与えないと考えられます。
反応性および安定性
カベルゴリンはアシルウレア結合における加水分解に感受性があり、この加水分解経路は体内代謝における主な経路です（主に肝臓での加水分解）。シトクロムP450による酸化は比較的少ないと報告されており、加水分解に比べ酸化的生体変換の感受性は低いです。多くのエルゴリン誘導体と同様に、ポリシクリック核は強い酸化還元条件および極端なpHに対して敏感であり、製剤化および保管は中性かつ乾燥条件が劣化防止に有効です。品質規格のための標準的な強制劣化試験では、加水分解、酸化分解、光安定性の評価が推奨されます。
分子パラメータ
分子量および分子式
分子式：\(\ce{C26H37N5O2}\)。
報告分子量：451.6。
正確質量／単一同位体質量：451.29472544。
LogPおよび構造特徴
計算されたXLogP：3.4（XLogP3-AA）。
報告された実験的LogP：2.6。
解説：分子は中程度の脂溶性を持ち、計算および実測の脂溶性は適切な製剤化による経口バイオアベイラビリティと一致します。TPSA = 71.7 Ų、HBondDonorCount = 2、HBondAcceptorCount = 4、RotatableBondCount = 8；これらのパラメータは比較的大型ながら中枢神経系への暴露が可能な薬物様低分子リガンドと整合しています。分子の複雑度は高く（Complexity = 713）、多環性エルゴリン骨格および不斉中心の定義（DefinedAtomStereocenterCount = 3）を反映しています。
構造識別子（SMILES、InChI）
SMILES: CCNC(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)N(C1)CC=C
InChI: InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21-20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1,6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1
InChIKey: KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N
（識別子は上記の通り正確に記載されています。）
識別子および同義語
登録番号およびコード
CAS登録番号：21-20-9。
関連CAS（ジフォスフェート）：85329-89-1。
EC番号：627-031-8。
UNII：LL60K9J05T。
追加登録識別子（提供情報）：ChEBI: CHEBI:3286; ChEMBL: CHEMBL1201087。
同義語および非独占名
記録されている一般的な同義語および非独占名には、cabergoline、Dostinex、Cabaser、FCE‑21336、cabergolina、cabergolinum、Velactis、FCE 21336が含まれます。複数の系統的命名法や塩フォーム（例：ジフォスフェート）も記録されています。
工業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
カベルゴリンはドーパミン作動性（D2受容体作動薬）活性を持つ原薬として使用されます。治療適応としては、高プロラクチン血症（例：プロラクチン分泌性腺腫）の治療およびパーキンソン症候群の症状管理が含まれます。獣医用途では、獣医製品登録の下での群管理における授乳抑制／急速乾乳補助に使用されます。
製剤および開発の文脈
経口固形製剤（錠剤）が標準的な市販形態であり、製剤中の錠剤強度は0.5 mgおよび1 mgと記載されています。塩基の水溶性が低いため、即放性または徐放性の製剤戦略では、塩の選択、粒子径の縮小、溶解補助添加剤の使用、または適切に設計された経口固形マトリックスへの製剤化を通じて溶解速度を調整することが一般的です。排泄半減期が長い（報告された末期半減期は約63～69時間）ことが投与レジメンの基礎となり、投与頻度が少なくて済む点を支持します。製剤設計は薬物動態の持続性および蓄積の可能性を考慮する必要があります。
規格およびグレード
一般的なグレード種類（医薬用、分析用、工業用）
低分子原薬の典型的な市販グレードカテゴリが適用され、医薬用（薬局方/市販APIグレード）、分析用リファレンススタンダード、非臨床使用のための工業用または研究用グレードがあります。カベルゴリンに関して記録されている薬局方参照グレードにはEP、JPおよびUSPがあります。
一般的品質特性（定性的説明）
カベルゴリン原薬および原料における重要な品質特性は同一性および立体化学的純度（三つの定義された立体中心）、定量検査/効力、関連物質プロファイル（加水分解および酸化分解生成物）、残留溶媒、重金属、微生物限度を含みます。アシル尿素結合の代謝感受性に鑑み、加水分解から生じる分解生成物の管理が重要な規格焦点となっています。粒径分布、多形体、残留溶媒限度は錠剤およびリファレンススタンダードの製造管理パラメータとして一般的です。
安全性および取り扱い概観
毒性プロファイルおよび暴露に関する考慮事項
報告されている危険有害性区分には急性経口毒性、皮膚および眼の刺激性、呼吸器刺激性が含まれます（統合された危険有害性文言にはH302：経口摂取すると有害、H315：皮膚刺激性、H319：重篤な眼刺激性、H335：呼吸器刺激の恐れがあります）。薬理学的には、カベルゴリンは強力なドパミン作動薬であり、全身暴露は標的作用（例：プロラクチン抑制、ドーパミン作動性中枢神経系作用）およびエルゴリン誘導体に関連する標的外リスク（臨床で心臓弁膜症および線維症反応が報告されています）を示します。臨床的に観察された副作用には悪心、めまい、低血圧、睡眠障害、末梢性浮腫、神経精神疾患が含まれます。過剰摂取は失神、幻覚または血管収縮性合併症を呈することがあります。たんぱく結合率は中程度（40～42％）です。
すべての原薬と同様に、取り扱う作業者への暴露経路は皮膚接触、粉塵の吸入および誤飲が懸念されます。工学的管理、適切な実験室の手順および個人用保護具の使用により職業上の暴露を低減します。
保管および取り扱い指針
湿気および光の長時間照射から保護された乾燥した密閉容器に涼しい環境で保管してください。強力な酸化剤および極端なpHは避けてください。粉末を大量に取り扱う場合は粉塵発生の管理および適切な局所排気換気を行い、標準的な管理策を適用してください。詳細な危険情報、輸送および法規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法規を参照してください。
