ピオグリタゾン塩酸塩（CAS番号：24-16-7）物理および化学的性質
ピオグリタゾン塩酸塩
PPARγ活性化を介してインスリン感受性を調節する製剤に使用されるチアゾリジンジオン系低分子原薬の塩酸塩型。医薬品の研究開発および製造領域で一般的に取り扱われる化合物です。
| CAS番号 | 24-16-7 |
| 化学ファミリー | チアゾリジンジオン類 |
| 一般的な製剤形態 | 粉末もしくは結晶性固体 |
| 一般的な規格 | BP, EP, JP, USP |
ピオグリタゾン塩酸塩は、2,4-チアゾリジンジオン骨格を有する置換チアゾリジン-2,4-ジオンのモノ塩酸塩形態の低分子化合物です。構造的には、2,4-チアゾリジンジオンコアにベンジル－エーテル－ピリジニル側鎖が付加されており、塩酸塩は塩基性のピリジニル窒素原子と計量的な塩化物対イオンの存在によって形成されます。分子式は \(\ce{C19H21ClN2O3S}\) であり、塩酸塩形態は中性体に比べて固体状態でのイオン性を高め、水溶性、溶出速度および固体安定性に変化をもたらします。
電子的には、分子は複数の極性カルボニル基およびヘテロ原子中心（酸素、窒素、硫黄）を含み、水素結合（供与体数＝2、受容体数＝5）を形成し、適度な極性表面積（トポロジカル極性表面積＝93.6）を持ちます。第三級の芳香族および脂肪族領域は著しい脂溶性を付与し、その結果、中性pHでの水溶解度は限定的で、脂溶性担体や生体膜への強い結合を示します。代謝は主に肝臓で行われ、薬理学的にはPPAR-γ作動薬です。酸化的代謝および第II相抱合反応が主要な生体内代謝経路です。
医薬品としての塩酸塩は、口腔投与用の固形製剤（主に単剤または併用製剤としての錠剤）として取り扱われています。本物質に関して報告されている一般的商用規格は、BP、EP、JP、USPです。
基本的な物理化学的性質
密度および固体形態
ピオグリタゾン塩酸塩は結晶性の塩酸塩（活性成分と塩化物イオンのモノ塩酸塩形態）として供給されます。塩の特性により結晶格子におけるイオン間相互作用が中性体に比べて強まり、製造ならびに品質管理に用いられる特定の結晶形態が形成されます。現時点では本性状に関する実験的なバルク密度の値は入手されていません。
融点
現時点でこの物性の実験的測定値は報告されていません。
溶解度および溶出挙動
実験的な水溶解度は 1.8 \(\mathrm{\mu g}\,\mathrm{mL}^{-1}\)（pH 7.4における平均値）と報告されています。生理的なpH近傍での極めて低い溶解度は、脂溶性芳香族領域と局所的な極性およびイオン化可能な官能基の組み合わせに起因します。塩酸塩は酸性環境下で遊離塩基に比べ溶解性が改善されますが、中性pHでは溶出が依然限定的となるケースがあります。製剤開発においては、pH調整、塩種選択、粒子径低減、固体分散体、賦形剤の使用等が経口投与における低水溶性の課題に対して一般的に採用される戦略です。
化学的性質
酸塩基挙動および定性的pKa
ピオグリタゾン塩酸塩は固体状態でプロトン化された塩として存在し、プロトン化部位は側鎖のピリジニル窒素原子であり、これが塩酸カウンターイオンの存在をもたらします。現段階で数値的な\(\mathrm{p}K_a\)は報告されていません。定性的には、本化合物は弱塩基性（ヘテロ芳香族の塩基部位）であり、医薬品用途で安定な塩として供給されます。プロトン化状態は水溶解性や製剤マトリックス中のイオン対相互作用に強く影響します。
反応性および安定性
チアゾリジンジオン骨格は、医薬品製造および保管で通常遭遇する環境条件下では安定ですが、カルボニルを有する複素環は強い求核剤や高pHの加水分解条件に対して感受性があります。物質は肝臓で代謝されることが報告されており（肝代謝）、酸化的代謝により分解される可能性があるため、強制分解試験においても酸化分解を考慮することが重要です。標準的な固体状態の安定性管理（温度管理、低湿度、強酸化剤からの保護）および安定性指標分析法の実施が品質管理に適切です。
分子パラメーター
分子量および分子式
- 分子式：\(\ce{C19H21ClN2O3S}\)
- 分子量：392.9
その他の計算された組成パラメーター：正確質量 392.0961414、単一同位体質量 392.0961414。
LogPおよび構造的特徴
現時点で実験的なLogP/logD測定値は報告されていません。製剤およびADME関連の構造的記述子は以下の通りです：水素結合供与体数＝2、水素結合受容体数＝5、回転可能結合数＝7、トポロジカル極性表面積＝93.6、重原子数＝26、複雑度＝466。これらの記述子は極性官能基（カルボニル、ヘテロ原子）と脂溶性芳香族/アルキル部分とのバランスを反映し、中程度の透過性を示しつつ本質的に低い水溶解度に相応します。
構造同定子（SMILES、InChI）
- SMILES:
CCC1=CN=C(C=C1)CCOC2=CC=C(C=C2)CC3C(=O)NC(=O)S3.Cl - InChI:
InChI=1S/C19H20N2O3S.ClH/c1-2-13-3-6-15(20-12-13)9-10-24-16-7-4-14(5-8-16)11-17-18(22)21-19(23)25-17;/h3-8,12,17H,2,9-11H2,1H3,(H,21,22,23);1H - InChIKey: GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N
識別子および同義語
登録番号およびコード
- CAS番号（文書ヘッダー記載）：24-16-7
- サプライヤーおよび登録情報での追加CAS番号：112529-15-4（主たるCASとして表示）; 廃止CAS：127676-30-6
- EC番号：629-731-9
- UNII：JQT35NPK6C
同義語およびブランド非依存名
報告されている名称と同義語の一部（一般的で非専有的なバリエーションの抜粋）：ピオグリタゾン塩酸塩；pioglitazone hydrochloride；Pioglitazone HCl；Pioglitazone（塩酸塩として）；IUPAC名：5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride。薬局方および登録関連の標準物質（BP/EP/JP/USPの参照標準）や旧称もサプライヤーおよび規制情報に記載されています。
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
ピオグリタゾン塩酸塩は、経口糖尿病治療薬の原薬（API）として使用されます。これはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR‑γ）の選択的アゴニストであり、2型糖尿病の管理においてインスリン感受性を改善し、インスリン応答性遺伝子の転写を調節するために用いられます。本物質は単剤療法および配合経口錠製品に登場し、市販製剤および規制上のリストでは、他の原薬の合成中間体というより主に原薬としての役割を示しています。
製剤および開発の背景
塩酸塩は錠剤製剤のために明確で製造可能な結晶性形態を提供するために用いられます。製剤経路および用法は、市販製品での錠剤・経口使用を示しています。製剤および開発上の考慮点は、低い本質的水溶解度（pH 7.4で1.8 \(\mathrm{\mu g}\,\mathrm{mL}^{-1}\)測定）、肝代謝、ならびに経口固形製剤における一貫した溶出およびバイオアベイラビリティの達成の必要性に集中しており、メトホルミンや他の経口糖尿病治療薬との共製剤化は一般的な臨床実践です。
規格およびグレード
代表的なグレードタイプ（製薬用、分析用、工業用）
本原薬に適用される代表的なグレード概念には、最終用量形での使用を目的とした製薬用（薬局方）グレード、QCおよび方法検証のための分析用/参照標準、および非臨床研究用の工業用グレードが含まれます。塩酸塩に対しては、規制された製造および放出試験に準拠した薬局方参照標準および認証参照物質が報告されています。
一般的な品質特性（定性的説明）
ピオグリタゾン塩酸塩のバッチにおける主要な品質特性には、同一性（分光法およびクロマトグラフィー法による構造確認）、含量/効力、残留溶媒、不純物プロファイル（関連物質）、粒径分布（溶出に影響）、多形性/結晶形態、および水分含有量が含まれます。BP/EP/JP/USPグレードが指定されている場合は、薬局方モノグラフ要件および検証済みの分析手順への適合が期待されており、バッチ放出は安定性データおよび検証された不純物限度によって管理されます。
本物質に関して報告されている商業用グレードはBP、EP、JP、USPです。
安全管理および取り扱い概要
毒性プロファイルおよび暴露に関する考慮事項
薬理学：本化合物はPPAR-γアゴニストであり、臨床的には肝臓、脂肪組織および筋肉におけるインスリン感受性遺伝子の転写を調節することによってインスリン抵抗性を低減します。報告されている毒性分類には、再生産毒性の疑い（GHSハザードコードH361）および一部の通知での発がん性分類2A（ヒトにおそらく発がん性）があります。複合ハザード通知には、一部の供給業者報告で急性毒性区分4、眼刺激区分2A、再生産毒性区分2が含まれます。報告されている特定のGHS文言（通知頻度の集計）はH302（摂取すると有害）、H319（強い眼刺激性）、H361（生殖能または胎児への影響が疑われる）です。低血糖は臨床的に重要な薬理学的副作用です。経口吸収特性：投与後30分以内に血清中で測定可能であり、空腹状態で約2時間以内に最高血中濃度に達します（食事は最高濃度到達時間を遅延させますが吸収量には影響しません）。肝代謝が主要な生体内変換経路です。
曝露管理：摂取、粉塵の吸入、および眼への接触を避けてください。適切な保護具（手袋、眼保護具、実験衣）を使用し、粉末取り扱い時には工学的管理および粉塵抑制を推奨します。詳細な危険情報、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法令を参照してください。
保管および取り扱い指針
固体原薬は、強い酸化剤および過度の湿度を避けた、冷涼で乾燥した密閉容器内に保管してください。長期安定性のためには温度管理および光からの保護が標準的です。移送および製剤中の粉塵発生を最小限に抑えるために適切な閉鎖措置を使用してください。こぼれた場合は、粉塵が拡散しない方法で封じ込めて回収し、現地の規制に従い廃棄してください。詳細な危険情報、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法令を参照してください。
