ツボクラリン (16-22-6) 物理的および化学的性質

化学概要

ツボクラリン

植物由来のベンジルイソキノリノールアルカロイドで、歴史的に非脱分極性神経筋遮断薬として使用；原薬研究、製剤開発および分析品質管理に関連。

CAS番号	16-22-6
ファミリー	ベンジルイソキノリノールアルカロイド類
典型的な形態	結晶性粉末（塩基体または塩化物塩）
一般的な規格	EP, USP

主に医薬品の研究開発および分析用参照物質として利用されるツボクラリンは、調達時に塩形態および水和状態の仕様が必要；製剤化および品質管理のワークフローは、溶解性、塩選択、及びクロマトグラフィー・質量分析法を用いた同一性/含量検証に重点を置く。

ツボクラリンは、第四級アンモニウム天然物に分類されるベンジルイソキノリノールアルカロイドである。構造的には、複数のメトキシ基とフェノール性置換基を有する融合イソキノリン環系と、永久に荷電した窒素中心（形式的にモノカチオン）から構成される。分子式は \(\ce{C37H41N2O6+}\) であり、第四級窒素により通常の水性条件下で分子は常にカチオンとなり、薬物動態および物理的性質に強く影響を与える。

電子的には、局所的な芳香族系と極性置換基（2つの水素結合供与体と7つの受容体、トポロジカル極性表面積80.6 Å2）を併せ持つ。XLogP3の計算値は6であるが、永久的な正電荷と高い極性により、受動的な膜透過性および水性媒体での有効脂溶性は著しく低下する。そのため、排泄は主に腎排泄および限られた組織再分布によって支配される。第四級アンモニウムの性質により、古典的なプロトン化平衡（イオン化形態の自由な三級アミンpKa）は存在しない。

ツボクラリンは臨床的・歴史的に、非脱分極性ニコチン受容体拮抗薬として麻酔下で骨格筋弛緩を誘導する薬剤として重要である。作用時間が比較的長いことや、ヒスタミン遊離や心血管系副作用を含む副作用に制約があり、近年はより良好な薬物動態と安全性プロファイルを持つ薬剤に置き換えられている。市販の一般的な規格はEPおよびUSPが挙げられる。

基礎物理化学的性質

密度および固体状態

物理的特徴：固体；白色から淡褐色の結晶性アルカロイドで無臭。水からは六角形および五角形の微細板状結晶を形成する；物質は複数の水和形態（塩化物塩では五水和物を含む）で存在しうる。塩化物およびその他の塩形態において、無水および水和塩の複数の固体形態が報告されている。水分の多い環境では水和物が容易に形成される。

融点

異なる塩・水和物形態および調整法により複数の融解/分解点が報告されている。報告値の例： - 「水から針状結晶；融点：268 °C（発泡）；特定回転度：-258° @20 °C（c=0.38）、無水塩／塩化物、l-形態」。 - 「無水物（分解274–275 °C）は湿潤雰囲気で五水和物まで水を吸収、約270 °Cで分解。特定回転度：+190° @22 °C/D、+219° @23 °C/D（メタノール中、c=0.785）。紫外吸収最大（H2O）：280 nm（ε=118、1%、1 cm）。塩化物、d-形態」。 - 「結晶、約236 °C分解（発泡）；特定回転度：+185° @25 °C/D、+195 °C（H2O中、c=0.5）…／ジメチルエーテル」。

特定の調製物を扱う場合、その塩・水和物形態に起因する融点／分解点を参照するべきであり、水和状態や対イオンにより分解温度が異なる。

溶解性および溶解挙動

塩形態および溶媒により溶解性の報告に差異あり： - 「溶解度（25 °C）：水で約50 mg/L；しかし過飽和溶液が容易に形成される。水約1 g/40 mL、エタノール約1 g/75 mLにも溶解。メタノールにも可溶。ピリジン、クロロホルム、ベンゼン、アセトン、エーテルには不溶。塩化物、d-形態」。 - 「水、希薄水酸化ナトリウムに可溶、アルコール、希薄塩酸、クロロホルムにわずかに溶解。ベンゼン、エーテルにはほぼ不溶。ジメチルエーテル」。 - 数値的溶解度報告：3.23e-04 g/L（追加の文脈情報無し）。 - その他の報告：「水中の溶解度約300 mg/100 mL」（結晶特異的報告）。

解釈：水溶解度は対イオン、水和状態および結晶性に強く依存し、過飽和および可変的な水和物形成がしばしば観察される。永久的に荷電した種は中性ベンジルイソキノリノールより水溶性が高いが、結晶塩は相対的に低い見かけの溶解度を示し、過飽和または準安定相を形成し得る。

化学的性質

酸塩基挙動および定性的pKa

本データ範囲では、本性質の実験的確定値は存在しない。

定性的備考：単離構造は永久的に荷電した第四級アンモニウムカチオン（形式的電荷+1）として存在し、古典的なプロトン化の酸塩基pKaは第四級中心には該当しない。代謝的なN-脱メチル化（軽微な肝代謝経路）は第四級性を三級アミンに変換し、代謝物では酸塩基平衡が認められる可能性がある。

反応性および安定性

実験報告に基づく安定性特性： - 光に対して感受性あり（特に塩化物形態で報告）。 - 分解加熱時には有毒なニトロキシド蒸気を発生。 - 保存期間および取り扱い上の注意として、無水物は水分を吸収し水和物を形成；水和物および塩は異なる分解特性を示す。

反応性の考察：分子は芳香族系に隣接したフェノール性ヒドロキシル基およびメトキシ基を含み、フェノール基の酸化的分解および体内での酸化的N-脱メチル化が化学的に妥当である。第四級アンモニウムは揮発性が低く、酸塩基加水分解への感受性を低減するが、熱分解および光分解は起こりうる。

分子パラメータ

分子量および式

分子量：約609.7（報告値）。
分子式：\(\ce{C37H41N2O6+}\)。
正確質量／単一同位体質量：609.29646203。
形式電荷：+1。
重原子数：45。
定義された立体中心数：2。

LogPおよび構造的特徴

XLogP（計算値）：6。
トポロジカル極性表面積（TPSA）：80.6。
水素結合供与体数：2。
水素結合受容体数：7。
回転可能結合数：2。
複雑度：990。

解釈：計算された高いXLogPは主に芳香族の多環スキャフォールドに由来するが、永久的正電荷および大きな極性置換基によって脂溶性コンパートメントへの受動的分布能力は大幅に低減される。実測される薬物動態挙動（迅速な腎排泄、低組織浸透性）は、中性スキャフォールドの計算脂溶性にも関わらず荷電かつ親水性の性質を反映している。

構造識別子（SMILES、InChI）

SMILES: CN1CCC2=CC(=C3C=C2[C@@H]1CC4=CC=C(C=C4)OC5=C6[C@@H](CC7=CC(=C(C=C7)O)O3)[N+](CCC6=CC(=C5O)OC)(C)C)OC
InChI: InChI=1S/C37H40N2O6/c1-38-14-12-24-19-32(42-4)33-21-27(24)28(38)16-22-6-9-26(10-7-22)44-37-35-25(20-34(43-5)36(37)41)13-15-39(2,3)29(35)17-23-8-11-30(40)31(18-23)45-33/h6-11,18-21,28-29H,12-17H2,1-5H3,(H-,40,41)/p+1/t28-,29+/m0/s1

InChIKey: JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O

（識別子は報告された通りに正確に表示されています。）

識別子および別名

登録番号およびコード

CAS（本エントリーで報告されたもの）：16-22-6
ECナンバー：886-985-5
UNII：W9YXS298BM
ChEBI：CHEBI:9774
ChEMBL：CHEMBL339427
DrugBank：DB01199
HMDB：HMDB0015330
KEGG：C07547
DSSTox物質ID：DTXSID0048393

解析および薬理学文献には他の登録および社内コレクション識別子も存在しますが、上記リストは報告された主要な登録キーを反映しています。

別名およびブランド非依存名

報告された名称から選定した一般的な別名： - チューブクラリン - d-チューブクラリン - チューブクラレ - チューブクラリン - (+)-チューブクラリン - チューブクラリンイオン / チューブクラリン陽イオン - デラクラリン - イソキノリンアルカロイド - チューブクラリン塩化物（および各種水和物／塩形式）

（四級アンモニウム種およびその塩化物塩についてはIUPAC命名および拡張された立体化学的体系名も存在し、塩および水和物型の独自名や使用中止名も文献に記録されています。）

産業および医薬品用途

原薬または中間体としての役割

チューブクラリンは古典的な非脱分極型神経筋遮断薬かつニコチン性受容体拮抗薬です。主な歴史的用途は、手術麻酔、挿管および強力な筋弛緩を必要とする処置を補助するための静脈内筋弛緩剤としてでした。神経筋接合部の後シナプス性ニコチン性アセチルコリン受容体の競合的遮断により作用します。

臨床使用は、より予測可能な作用時間と心血管系副作用が少ない薬剤の普及により減少しましたが、本化合物は薬理学研究の典型的なキューレアルカロイドおよび半合成誘導体（例：メトクラリン）開発の出発物質として依然として重要です。

製剤および開発の文脈

文献上の医薬品製剤には塩化物塩および水和物が含まれ、USP塩化物は注射液として無菌溶液濃度（例：3 mg/mLおよび15 mg/mL）が市販されています。修飾（メチル化により二重メチルまたはその他の四級誘導体を生成）により、異なる効力および薬物動態を持つ半合成類似体が得られます。製剤開発においては、対イオンの選択、水和状態の管理および結晶多形の制御が溶解性および投与性能の一貫性に重要です。

調達または開発用に簡潔な製品固有用途要約が必要な場合は、塩形式、グレードおよび要求される薬物動態／取り扱い特性に基づき選定すべきです。

規格およびグレード

典型的なグレード区分（医薬品用、分析用、工業用）

チューブクラリンおよびその塩に適用される典型的なグレード概念： - 医薬品グレード（例：USP）—無菌注射剤製剤用で、同定、効力および安全性関連不純物にて管理。 - 薬局方／European Pharmacopoeiaグレード（EP）—特に臨床使用のため、試験室間の標準化を目的とする。 - 分析用グレード—試験および分析参照標準用。 - 技術用／研究用グレード—非臨床研究および調製化学用。

本物質の商業グレードとしては、EP、USPが報告されています。

一般的な品質特性（定性的説明）

調達および規格検討に際しての品質特性： - 塩形式および水和状態（塩化物、ヨウ化物、五水和物、無水物）は溶解性、光学回転、融解・分解挙動に強く影響。 - 光学回転はエナンチオマー純度および水和物／塩形式の敏感な指標（報告値は調製によって異なる）。 - 残留溶媒および対イオン純度の管理は注射用製剤において重要。 - 光安定性および吸湿についても評価すべきであり、光感受性および水和物形成が観察されている。

正確な試験限界、不純物閾値および分析証明書の要件は個別に定義すべきであり、ここでは具体的な数値基準は示していません。

安全性および取り扱い概説

毒性プロファイルおよび暴露考慮事項

主要な毒性学的および暴露に関する観察： - 作用機序：神経筋接合部のニコチン性アセチルコリン受容体の競合的拮抗により弛緩性麻痺を引き起こす。ヒスタミン放出および神経節遮断が低血圧および気管支痙攣に寄与。 - 急性ヒト危険性：臨床用量または超臨床用量で呼吸麻痺が生じる可能性がある。特定の塩形式にて成人大多数で数分以内に呼吸停止を引き起こす静脈内投与量30 mgの報告あり。 - 非ヒト毒性（報告値抜粋）：ラットip LD50 210 µg/kg、ラットim LD50 500 µg/kg、マウスip LD50 410 µg/kg、マウスsc LD50 560 µg/kg（報告通りの値）。 - 相互作用：特定のアミノグリコシド抗生物質、マグネシウム塩、キニジン等多数の薬剤が神経筋遮断を増強。コリンエステラーゼ阻害剤（例：ネオスチグミン）は遮断解除時に拮抗的に作用し、抗ムスカリン薬（アトロピン）と併用され臨床で使用される。 - 応急処置および治療：重度暴露時は呼吸・循環の補助。必要時は抗コリンエステラーゼ剤による神経筋遮断の解除と抗ムスカリン薬による保護が標準的臨床処置。

本物質は呼吸筋を麻痺させることで生物活性および致死性を有し、臨床投与においては適切な医療サポートを持つ訓練済み担当者の取り扱いが必要です。