クロラムブシル（305-03-3）の物理的および化学的性質
クロラムブシル
経口活性を持つ芳香族窒素マスタード系アルキル化剤で、オフホワイトの結晶性医薬品原薬として供給されます。原薬または参照標準品として使用され、細胞毒性の取り扱いと品質管理試験の管理が必要です。
| CAS番号 | 305-03-3 |
| ファミリー | 窒素マスタード（アルキル化剤） |
| 一般的な形態 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般規格 | BP, EP, USP |
クロラムブシルは芳香族窒素マスタードの低分子で、典型的にはパラ位置に置換されたアニリン機能基を持つモノカルボン酸として分類されます。フェニル酪酸のパラ位置にN,N-ビス(2-クロロエチル)アミノ基が置換されています。組成式は \(\ce{C14H19Cl2NO2}\) です。構造的には、弱酸性のカルボン酸末端基と脂溶性の芳香族スパイサーおよび2つのアルキル化性を持つクロロエチルアームを組み合わせており、この配置が医薬品的な経口生物学的利用能と窒素マスタード特有の求電子反応性を支えています。
分子の電子的特徴は中程度の極性を示し（トポロジカル極性表面積40.5 Å^2）、膜透過性に十分な疎水性表面も保持しています。報告されている計算XLogP値は1.7であり、実験的なlog Kow値も約1.70で、環境分配の推定に使用されています。分子は弱酸性（\(\mathrm{p}K_a \approx 5.75\)）であるため、生理的pHで部分的にイオン化し、陰イオン形の水溶性が中性の遊離酸より高くなります。三級アミンは中性形では非プロトン化状態ですが、代謝活性化やクロロエチル基の求核剤（DNA/タンパク質の求核基）との直接反応によりアルキル化部位として寄与します。
性能と取扱面では、クロラムブシルは固体の経口活性アルキル化剤であり、抗腫瘍剤および選択的な状況下では免疫抑制剤として使用されます。本化合物は求核剤に対して化学的に反応性があり（アルキル化機構に一致）、光および熱に敏感で、変異原性、発がん性、生殖毒性という危険性があるため管理された取り扱いが必要です。よく市販される規格にはBP、EP、USPが含まれます。
基本的な物理化学的性質
クロラムブシルはオフホワイトから淡ベージュ色の結晶性または粒状粉末でわずかな匂いがあります。常温条件では固体であり、報告されている結晶形態には扁平な針状結晶や細かい白色結晶があります。この固体は光および熱に敏感であり、長時間の曝露を避ける必要があります。
密度および固体状態の形態
本データ文脈では、実験的に確立された密度の値はありません。
製造および分析報告に基づく固体状態の記述：オフホワイト／わずかに粒状の粉末；石油エーテルから結晶化した場合は扁平な針状結晶；細かい白色結晶。これらの記述は、無水の結晶性低分子であり、溶媒結晶化により明瞭な針状結晶習慣を形成し得ることと一貫しています。
融点
分析および仕様テキストに報告された実験的融点値は65〜69 °C（147〜151 °Fとしても記録）です。複数の情報源で65 °Cが単一値として報告されています。これらの値は分析範囲および単一測定値として提示します：融点 ≈ 65–69 °C（147–151 °Fとして報告のものあり）。
溶解度および溶出挙動
測定および報告された溶解度データは変動があり、溶媒特異的です：
- 報告されている水中溶解度：「72 °Fで0.1 mg/mL未満」（実験的スクリーニング結果）。
- 報告値：7.73e-02 g/L（分析表で同等の数値記載あり）。
- pH依存の溶解度まとめ：「>45.6 [μg/mL]（pH 7.4での平均結果）」。
- 文章による説明：「水に不溶・・・ナトリウム塩は水に溶解する。」
- 20 °Cにおける遊離酸の溶媒溶解度：エタノール1.5部、アセトン2部、クロロホルム2.5部、酢酸エチル2部に可溶；ベンゼンおよびエーテルにも溶解；酸またはアルカリでは容易に溶解（カルボン酸性および可溶性塩の形成を反映）。
したがって溶出挙動はイオン化状態に強く依存し、遊離酸は水性メディアで溶解度が低い一方、塩（例：ナトリウム塩）は著しく高い水溶性を示します。これは\(\mathrm{p}K_a\)（約5.75）と、口腔用錠剤での水利用性を高めるために塩形成や製剤添加剤を用いる一般的な製薬戦略と一致します。
化学的性質
酸－塩基挙動と定性的\(\mathrm{p}K_a\)
クロラムブシルはモノカルボン酸（パラ位置換フェニル酪酸）です。報告されている解離定数は\(\mathrm{p}K_a = 5.75\)です。中性の生理的pHでは、中性種と陰イオン種の混合状態で存在し、\(\mathrm{p}K_a\)以上のpHで陰イオン形が優勢となります。塩形成（例：ナトリウム塩）は水溶性を著しく高め、水解プロファイルおよび取り扱い特性にも影響します。
反応性および安定性
反応性プロファイル： - 機能的にはアルキル化剤：2つの2-クロロエチル腕は求電子性が高く、DNA塩基やタンパク質側鎖等の求核基と反応可能であり、これが薬理作用（DNAアルキル化および架橋）および毒性リスク（変異原性、発がん性）を支えています。 - 水性加水分解：ナトリウム塩の水溶液は強塩基条件下でアルカリ触媒的に水酸基形に加水分解されます（報告例：37 °C、pH 11.5で約30分要する反応）。低温ではほとんど分解が見られません（5 °Cで24時間以内に有意な加水分解なしと報告）。 - 環境／非生物学的加水分解：中性条件下で25 °Cにおける実験的な半減期は約1.7時間と報告されており、特定条件下で比較的速い加水分解を示します。 - 安定性：光及び熱に敏感であり、加熱による分解時には塩化水素および窒素酸化物を含む蒸気が発生するため、適切な局所排気および熱制御が必要です。
製剤および保管への示唆：低温保存、光の遮断、および強塩基性水性媒体の長期取扱いまたは保管回避が加水分解劣化の抑制および含量保持に推奨されます。
分子パラメータ
分子量および組成式
- 分子式：\(\ce{C14H19Cl2NO2}\)。
- 分子量：304.2（計算値報告）。
- 正確質量／単一同位体質量：303.0792842（報告値）。
その他の計算パラメータ：重原子数19；形式上の総電荷0；分子複雑度250。
LogPおよび構造的特徴
- 計算XLogP（報告値）：1.7。
- 環境算出の一部で「pH 7.4 におけるlog Kow = 1.70」として報告されている実験的／推定log Kow値；文献には別の報告値3.9（追加のlogP値として記載）も存在する。
- トポロジカル極性表面積（TPSA）：40.5。
- 水素結合供与体数：1；水素結合受容体数：3。
- 回転可能結合数：9。
適度なlogP値と中程度のTPSAの組み合わせは経口吸収（臨床的に速やかな消化管吸収が報告されている）と整合し、複数の回転可能結合および第三級アミン／カルボキシラートモチーフの存在が立体構造の柔軟性および塩／製剤特性を決定する。
構造識別子（SMILES、InChI）
- SMILES:
C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl - InChI:
InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19) - InChIKey:
JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N
（識別子は分析およびインフォマティクス用の構造キーおよびテキスト識別子として、そのまま記載されている。）
識別番号および同義語
登録番号およびコード
- CAS番号：305-03-3
- EC番号：206-162-0
- UNII：18D0SL7309
- 報告されたNSC番号：756674および3088
- ATCコード：L01AA02
- 分析および薬理学インベントリには追加のリポジトリ識別子および登録コードが存在し、調達および規制の相互参照に使用されることがある。
同義語およびブランド非依存名
一般的な同義語およびINN/BAN様式の名称には、以下が含まれる（管理リストからの選択）：chlorambucil；4‑[4‑[bis(2‑chloroethyl)amino]phenyl]butanoic acid；4‑(bis(2‑chloroethyl)amino)benzenebutanoic acid；Leukeran；Amboclorin；Ambochlorin；Lympholysin；NSC‑3088。薬局方および化学供給者の命名法においては他にも複数の系統的および慣用同義語が存在する。
工業および医薬品分野での用途
原薬または中間体としての役割
クロラムブシルは臨床的に経口投与される抗腫瘍性アルキル化剤として使用される。単一付加体および鎖間架橋を形成してDNA複製を阻害し、増殖細胞に細胞毒性を誘発するDNAアルキル化剤として作用する。主に選択された血液悪性腫瘍および特定の免疫介在疾患における緩和療法および疾患修飾療法の一環として適用され、ゆっくりとした作用のアルキル化が治療上適切な場合に用いられる。臨床的に重要な特性として、速やかな経口吸収、広範な血漿タンパク結合、活性の二官能性代謝物への肝代謝が含まれる。
製剤および開発の文脈
典型的な市販および薬局方の製剤形態は、2 mg原薬含有の経口固形製剤（錠剤）である。散剤は錠剤製造用の原料として使用される。遊離酸は通常の原薬形態であり、水溶性向上や異なる取扱い特性が求められる場合は塩（例：ナトリウム塩）が用いられる。製剤設計では光・熱感受性、遊離酸の低い固有水溶性、アルキル化剤としての反応性を考慮する必要があり、製造過程での汚染防止および封じ込め管理が毒性の観点から必須である。
規格およびグレード
典型的なグレード区分（医薬品用、分析用、工業用）
クロラムブシルに関して報告されている市販・薬局方グレード表示にはBP、EP、USPが含まれる。実務においては以下の定性的グレードクラスが一般的である。 - 医薬品（薬局方）グレード：最終製剤の製造用。 - 分析用基準物質：定量、安定性、分析法開発用。 - 工業／化学品供給グレード：研究用および非臨床用途。
品質属性（定性的記述）
調達および品質管理において注目される品質属性は以下の通りである： - 原薬の含量（薬局方モノグラフで規定される同定および含量基準に準拠）。 - 外観および結晶性（オフホワイトから淡ベージュの結晶性粉末）。 - 使用目的に応じた残留溶媒および重金属限度（分析用または医薬品用）。 - 水分含量、粒度分布、結晶多形体で、遊離酸の溶出速度に影響を及ぼす可能性がある。 - クロラムブシルはアルキル化剤であり、毒性を有するため、ベンダーは通常分析証明書付きの管理包装品として供給する。製造記録に報告されている特定の不純物限度値や含量範囲は製品文書で確認することが推奨される。
製品固有の規格が必要な場合は、選択したグレードに適用される製造業者の分析証明書および薬局方モノグラフを参照すること。
安全性および取扱い概要
毒性プロファイルおよび曝露考慮事項
クロラムブシルは系統的な毒性を有するアルキル化性の細胞毒性化合物である。主な毒性要点は以下： - 機序関連の危険性：DNAをアルキル化し架橋を形成する能力；アルキル化作用に伴う変異原性および発がん性を有する。 - 生殖および発生毒性の可能性；不妊および催奇形性のリスクが文献で報告されている。 - 治療使用における血液毒性が用量制限因子（骨髄抑制、白血球減少、血小板減少、貧血）。 - 急性曝露により消化管、神経系および全身症状を引き起こす可能性；慢性および高用量曝露は二次悪性腫瘍リスク増加と関連。 - タンパク結合率は高い（約99%）ため分布、排泄および薬物相互作用に影響を与える。
職業曝露経路：皮膚接触、粉塵吸入、誤飲。臨床現場での取扱いには厳格な封じ込め管理および専門的医療監督が必要である。
詳細な危険性、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法規を参照のこと。
保管および取扱い指針
製剤および安全性情報に基づく一般的な保管・取扱い推奨は以下の通り： - 保管：光および熱から保護すること。密閉かつ光遮断性容器にて冷蔵保存（製品表示により2〜8 °C推奨）を行う。 - 取扱い：秤量、調合、分注作業はバイオセーフティキャビネットまたは専用封じ込めフード内で、適切な局所排気および高効率フィルター付与のもとで実施する。二重手袋および透過性のない作業着を着用し、液体作業時は防護ゴーグルまたはフェイスシールドを使用する。 - 呼吸保護：粉末やエアロゾルが発生し得る場合は、NIOSH承認の適切なカートリッジおよびHEPAろ過を備えた防塵マスクを工学的管理対策と併用する。 - こぼれおよび清掃：こぼれ物は危険薬物汚染として扱い、専用のこぼれ処理キット、適切な除染剤による湿式清掃、密封可能な危険廃棄物容器での回収を行う。乾式掃き取りやHEPAフィルター未装着の掃除機による無制御清掃は避ける。 - 廃棄：汚染物質および期限切れ製品は、認可された危険廃棄物処理ルートで廃棄し、通常の地方自治体の廃棄物処理に混入させない。
緊急時対応および医療管理：皮膚・眼への接触時は速やかに洗浄し、誤飲や大量吸入時は曝露源から除去のうえ速やかな医療評価を行う。定期的に取扱う職員には職業医学的サーベイランスおよび教育訓練を推奨する。
製剤、製造および臨床調製作業では、所属機関の危険薬物取扱い規程および添付のSDSに従うこと。
